玻璃酸钠联合吲哚美辛巴布膏治疗老年KOA的临床研究*

张慧峰，佘 江，许淑娣，白 跳，李 茉，李德成

(陕西省西安市第九医院药剂科 710054)

膝骨性关节炎(knee osteoarthritis，KOA)是膝关节一种退行性病变，临床主要表现为关节肿痛、僵硬，活动受限等症状[1-2]，病理改变主要表现为关节增生肥大、间隙变窄，软骨损伤等。KOA随着年龄的增加发病率升高，在我国60岁以上人群中，KOA发病率高达78.5%，不仅增加了患者的痛苦和残障度，也给社会与家庭造成负担[3]。目前临床关于KOA发病机制中较常见的为炎性反应，主要包括白细胞介素(interleukin，IL)-1β、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)等。吲哚美辛巴布膏是一种新型的外用制剂，具有抗炎、解热、镇痛的功效[4-5]，其在急性软组织损伤、肱骨外上髁炎等疾病中发挥较好作用。本研究采用玻璃酸钠联合吲哚美辛巴布膏治疗老年KOA，取得了满意的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年10至2020年3月本院收治的KOA患者141例为研究对象，纳入标准：(1)年龄大于或等于60岁。(2)符合中华医学会骨科学分会《骨关节诊治指南》[6]中KOA诊断标准，单侧发病。(3)临床表现，关节疼痛，发病缓慢，疼痛逐渐加重；上下楼梯或久坐起立时疼痛加重；屈伸膝关节可有摩擦感；局部多无红肿灼热；X线片K-L分级Ⅰ～Ⅲ级患者。(4)签属知情同意书。排除标准：(1)伴有精神障碍或老年性痴呆者；(2)有严重心、肝、肾功能等重要器官功能不全者；妊娠或哺乳期妇女；(3)急性期损伤、化脓性膝关节炎或合并感染症状者；(4)膝关节肿瘤、结核等引起关节疼痛者。按照随机数字表法将141例KOA患者分为A、B、C 3组，每组47例。A组：男27例，女20例；年龄60～85岁，平均(69.98±5.07)岁；病程3～19年，平均(10.31±3.23)年；K-L分级Ⅱ级20例，Ⅲ级27例。B组：男24例，女23例；年龄60～85岁，平均(70.33±5.19)岁；病程3～19年，平均(10.34±3.22)年；K-L分级Ⅱ级22例，Ⅲ级25例。C组：男25例，女22例；年龄60～86岁，平均(70.27±5.15)岁；病程3～20年，平均(10.25±3.19)年；分级Ⅱ级21例，Ⅲ级26例。3组患者年龄、病程、性别等组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1治疗方法

采用前瞻性随机对照研究法。3组研究对象入院后均给予常规治疗，口服硫酸氨基葡萄糖钾片，每次0.25 g，3次/天；塞来昔布胶囊，每次0.1 g，2次/天；连续用药2周。同时以卧床休息为主，指导床上股四头肌等长、等张运动等功能锻炼增强膝关节稳定性，避免下床过度站立、行走及膝关节剧烈运动。A组患者给予玻璃酸钠注射液(佰备)2.5 mL，关节腔注射，每周1次，连续2周。B组患者给予吲哚美辛巴布膏(日本尼普洛，注册证号：H20181259)外敷于患侧膝关节，1次/天，持续6～8 h，2周为1个疗程。C组患者给予玻璃酸钠注射液加吲哚美辛巴布膏治疗，方法同A、B组。

1.2.2观察指标

(1)膝关节疼痛缓解时间：从治疗开始至膝关节疼痛减轻的所需时间。(2)膝关节活动度：测量治疗前后膝关节活动范围。(3)膝关节肿胀程度：测量治疗前后膝关节周径(伸膝状态髌骨上极缘)。

1.2.3疗效评价标准

(1)临床疗效：临床治愈为关节疼痛、肿胀等症状消失，关节功能恢复正常；显效为关节疼痛、肿胀等症状明显减轻，行走或活动时关节偶有轻度疼痛；好转为关节疼痛、肿胀症状减轻，关节障碍改善10%，未愈为关节疼痛及肿胀无变化，活动障碍加重[7]。总有效率=临床治愈率+显效率。(2)疼痛程度：采用疼痛视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)[8]比例尺评分方案对治疗前后及1个月后随访时膝部活动相关性疼痛程度进行评价，0 mm表示无疼痛，100 mm表示无法忍受的疼痛。(3)膝关节功能：通过美特种外科医院膝关节评分(hospital for special surgery knee score，HSS)评价系统[9]对3组患者治疗前后及1个月后随访时的膝关节功能进行观察，评定功能改善程度。HSS评价系统是1个百分制系统，疼痛30分，功能活动22分，关节活动度18分，肌力10分，无畸形10分，无不稳定10分。使用拐杖或有关节伸直受限时减分。(4)检测关节液中细胞因子水平：分别于治疗前后抽取患者患侧膝关节液1～2 mL，采用酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)测定膝关节液中IL-1β、IL-6、IL-17、TNF-α水平。(5)影像学评价：磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)T2-maPPing成像中选取感兴趣区域(region of interest，ROI)，分别在治疗前后测量胫骨内侧髁、外侧髁，股骨内侧髁、外侧髁和髌骨5处软骨的T2值。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 3组患者治疗前后相关指标比较

治疗前3组患者关节活动度、肿胀程度比较，差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，治疗后3组患者关节活动度及肿胀程度均明显改善(P<0.05)；且C组关节活动度高于A、B组，肿胀程度低于A、B组，疼痛缓解时间短于A、B组，差异均有统计学意义(P<0.05)；A、B组间上述指标比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 3组患者治疗前后相关指标比较

2.2 3组患者临床疗效比较

A、B、C组总有效率分别为78.23%、78.23%、93.62%，C组总有效率明显高于A、B组(χ2=4.374，P=0.036)，A、B组总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 3组患者临床疗效比较[n(%)，n=47]

2.3 3组患者治疗前后VAS比较

治疗前3组患者VAS比较，差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，治疗后及1个月后随访时，3组患者VAS明显降低(P<0.05)；且C组患者VAS明显低于A、B组(P<0.05)；A、B组患者VAS比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 3组患者治疗前后VAS比较分)

2.4 3组患者治疗前后HSS比较

治疗前3组患者HSS比较，差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，治疗后及1个月后随访时，3组患者HSS明显提高(P<0.05)；且C组患者HSS明显高于A、B组(P<0.05)；A、B组患者HSS比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 3组治疗前后患者HSS评分比较分)

2.5 3组患者治疗前后患侧膝关节液细胞因子水平比较

治疗前3组患者患侧膝关节液IL-1β、IL-6、IL-17及TNF-α水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，治疗后3组患者上述指标均明显降低(P<0.05)；且C组患者患侧膝关节液IL-1β、IL-6、IL-17及TNF-α水平均明显低于A、B组(P<0.05)；A、B组患侧膝关节液IL-1β、IL-6、IL-17及TNF-α水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 3组患者治疗前后患侧膝关节液细胞因子水平比较

2.6 3组患者治疗前后影像学MRI T2值比较

治疗前3组患者影像学MRI T2值比较差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，治疗后A、C组患者MRI T2值明显降低(P<0.05)；且C组患者MRI T2值明显低于A、B组(P<0.05)，而A、B组患者影像学MRI T2值比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表6。

表6 3组患者治疗前后MRI T2值比较

3 讨 论

KOA是老年群体常见的慢性、退行性关节病变[10-11]，对患者的日常生活及生活质量均产生严重影响。对于KOA的治疗，目前临床主要采取非甾体抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)、骨营养药等药物疗法，物理疗法及手术疗法等。其中NSAIDs药物治疗临床应用最为广泛，但长期应用NSAIDs药物治疗可能会给患者带来一定的不良反应，加重老年患者的肝、肾功能损害[12]。膝关节腔注射玻璃酸钠，因玻璃酸钠钠半衰期较短，维持时间不长，且长期使用局部易形成包裹性结晶，部分注射后诱发急性滑膜炎[13-14]；物理治疗，虽能够改善缓解患者疼痛症状，但效果不明显，药力持续时间短，也无法从患者病因上解决问题。手术治疗的费用较高、恢复慢，具有一定的风险性，部分患者合并有多种基础疾病，无法进行手术治疗，且多数老年患者从精神上和自身健康状况上出发均不愿意采取手术治疗。因此，探讨新的更有效安全的方法治疗KOA具有重要意义。

NSAIDs是治疗KOA的首选药物，但其口服局部利用率低且有胃肠道不良反应，长期应用易导致患者出现胃肠道不适，加重肝、肾功能负担。故能通过外用药物局部渗透起效比较理想，吲哚美辛巴布膏是一种新型的外用制剂，通过巴布技术明显提高了药物通过皮肤屏障的能力，可局部较好的发挥作用，减轻临床不良反应[15-16]。本研究结果显示，3组患者关节活动度、肿胀程度、疼痛程度改善情况及VAS、HSS均优于治疗前，但C组患者治疗总有效率、关节活动度、肿胀程度、VAS、HSS均明显优于A、B组，表明玻璃酸钠及吲哚美辛巴布膏治疗KOA有效，且二者联合用药后疗效更好，关节活动度明显增加，肿胀程度明显减轻，疼痛评分明显降低，膝关节功能明显改，这与范世闻等[17]研究结果报道一致。炎症因子是诱发KOA的重要影响因素，与患者疼痛程度息息相关。IL-6是一种反应急性时相的血浆蛋白，是慢性炎性反应发生及进程中关键的因子之一。有研究报道显示，IL-6在膝关节炎、肩周炎等多种疾病患者血清中水平呈升高状态[18-19]。TNF-α是一种促炎反应因子，在多种疾病炎性反应中起核心作用。IL-1β是常见的促炎因子，在关节软骨破坏中发挥重要作用。IL-17是T细胞诱导的炎性反应的早期启动因子，可促进前炎性因子的分泌，从而加重炎性反应。本研究结果显示，IL-6、IL-17等炎症因子表达上调，而治疗后，各因子水平下降，C组下降更加明显，表明玻璃酸钠与吲哚美辛巴布膏可下调KOA患者的炎症因子水平。目前关节内注射玻璃酸钠远期获益仍存在争议，并不做广泛推荐。大型高质量的双盲试验的证据表明，与关节内注射安慰剂相比，关节内注射玻璃酸钠有较小的益处，但无临床意义。

综上所述，吲哚美辛巴布膏联合玻璃酸钠可提高KOA患者的临床疗效，并明显减轻患者疼痛，改善膝关节功能。其作用可能与下调炎症因子水平有关。本研究认为，吲哚美辛巴布膏联合玻璃酸钠在KOA患者中的应用前景良好，二、三级医院均可推广应用。但本研究也存在一定的不足，主要是纳入样本量较少，且观察时间较短，并未长期随访3组患者不良反应的发生情况，故还需要增加样本量，延长随访时间，更好地评价吲哚美辛巴布膏联合玻璃酸钠的安全性及有效性。