II/III 期非小细胞肺癌并肺不张行放疗的老年患者预后模型的建立

俞根，李冬梅，张世斌，陈剑，江建军，彭骏

（江西省赣西肿瘤医院肿瘤一病区，萍乡 337019）

肺癌是最常见的癌症，死亡率较高[1]。 对于无法手术的局部晚期非小细胞肺癌 （Nonsmall-cell Lung Cancer，NSCLC）， 同步放化疗后序贯免疫治疗，是最有效的治疗方案[2-3]。 由于毒性作用的风险超过潜在益处， 部分II/III 期NSCLC 患者不能接受标准同步放化疗， 进而选择仅接受常规分割放疗或进行大分割图像引导放疗[4]。 由此可见，放射治疗是此类患者治疗的基石。 目前仍缺乏针对接受了放疗合并有肺不张的老年II/III 期非小细胞肺癌患者的生存预测模型， 因此有必要构建一个可靠而准确的预后模型。 Nomogram 通过基于特定的临床和病理变量产生一个单一的数字来预测某一事件的发生[5]。 作为一种视觉评分图，提名图的建立基于传统的Cox 比例风险回归模型， 且不牺牲回归模型的准确性。 目前还未见有针对放疗合并有肺不张的老年II/III 期非小细胞肺癌患者的预后Nomogram 模型的建立。 对于此类患者来说，探讨其预后的影响因素对指导后续的治疗和随访具有很大的临床意义。

1 材料与方法

1.1 临床资料 回顾分析2018 年1 月至2020 年12 月在赣西肿瘤医院收治的126 例非小细胞肺癌老年患者的病历资料。 本研究经赣西肿瘤医院伦理委员会讨论并获批准。 观察患者的临床特征、治疗数据及对治疗的反应。纳入标准：（1）符合《2018 V1 NCCN 临床实践指南： 非小细胞肺癌 （英文版）》[6]中II/III 期非小细胞肺癌的诊断标准；（2）胸部MRI 证实合并有肺不张；（3）在我院接受了至少一个完整周期的放射治疗；（4）年龄≥65 岁且临床资料完整。 排除标准：（1）对本研究存在禁忌(如造影剂过敏无法配合完成必要的影像学检查)；（2）合并有其他原发的恶性肿瘤；（3）合并有精神疾病等无法完成随访的患者。

1.2 方法 所有患者均接受规范化的全身检查，包括查体、颈胸腹部CT、脑部+胸部MRI 及骨扫描或PET/ CT 检查。 选取的临床病理特征与随访信息包括患者年龄、性别、组织学等级、T 分期、N 分期、手术、化疗、肿瘤大小、婚姻状况、治疗方案、生存时间（从确诊到死亡或随访终止时间）及生存状态（生存或死亡）。

1.3 统计学方法 采用SPS 23.0 和R 3.2.2 统计软件对数据进行处理。首先采用单因素Cox 比例风险模型筛选预后影响因素，然后进行多因素Cox 比例风险模型分析得出独立预后影响因素及预后指数(PI)， 建立预后风险模型。 总生存采用Kaplan-Meier 法计算并行Logrank 检验， 组间分类数据行χ2检验。利用Nomogram 预测模型评估患者1 年的总生存率。 P<0.1 认为差异有统计学意义（同时结合临床意义考量）。

2 结果

2.1 临床特征 这些患者年龄均≥65 岁，中位年龄75～80 岁；63 例（50%）为男性；62 例（49.21%）已婚；37 例（29.37%）为AJCC II 期；101 例（80.16%）未曾接受手术治疗；93 例（73.81%）曾经接受化疗；组 织 学 等 级I、II、III、IV 级 的 患 者 分 别 有7 例（5.56%）、46 例 （36.51%）、71 例 （56.35%）、2 例（1.59%）；T 分期为T1、T2、T3、T4 期的患者分别有15 例（11.90%）、42 例（33.33%）、37 例（29.37%）、32 例（25.40%）；N 分期为N0、N1、N2、N3 期的患者分 别 有36 例 （28.57%）、24 例 （19.05%）、58 例（46.03%）、8 例 （6.35%）； 肿瘤大小＜5 cm、5～10 cm、≥10 cm 的患者分别有67 例 （53.17%）、54 例（42.86%）、5 例（3.97%）。 126 例患者的临床特征，见表1。

表1 126 例接受了放疗的合并肺不张的老年II/III 期非小细胞肺癌的患者基线表[n(%)]

2.2 单变量和多变量的COX 回归分析 单因素分析结果显示，年龄超过75 岁、男性、T 分期≥2、N分期≥1、未手术、肿瘤直径超过5 cm 是预后不良的影响因素。 多因素回归分析结果显示，年龄超过75 岁、男性、N 分期≥1、未手术、肿瘤直径超过5 cm 也是总生存的影响因素， 而T 分期与总生存无显著关系，见表2。

表2 影响预后的单因素分析和多因素回归分析

2.3 Nomogram 预测模型的建立和临床应用 经多因素分析发现Cox 的回归模型适用于II/III 期非小细胞肺癌并肺不张接受放射治疗后的老年患者。年龄、性别、N 分期、手术、肿瘤大小5 个协变量与总生存相关，构建了Nomogram 预测模型（图1）。校准曲线表明，Nomogram 预测模型显示出1 年总生存率的观察值和预期值之间有良好的相关性 （Cindex=0.685）（图2）。 DCA 显示，Nomogram 的临床应用价值优于TNM 分期，具有良好的临床应用价值（图3）。

图1 II/III 期非小细胞肺癌并肺不张接受放射治疗后的老年患者1 年OS 列线图

图2 II/III 期非小细胞肺癌并肺不张接受放射治疗后的老年患者预后Nomogram 模型的校准曲线，x 轴为总生存率列线图预测值，y 轴为kaplan-Meier 法计算的实际总生存率

图3 TNM 分期与Nomogram 模型的决策曲线（DCA 图），x 轴表示阈值概率，y 轴表示净利益

3 讨论

大约三分之一的非小细胞肺癌(NSCLC) 患者在就诊时被诊断为局部或区域晚期不可切除的疾病[7]。放射治疗(RT) 是不能手术或不能切除的I 至III 期疾病患者的主要局部治疗[8]。 值得注意的是，本研究中的放疗患者均在CT 定位的基础上，融合了MRI 定位， 更好地界定了肿瘤组织和转移性淋巴结[9]。 我们知道，相对于体能状态良好的患者，合并有肺不张的老年患者在治疗和预后方面异质性更大， 目前没有合适的工具来预测预后及指导治疗。

TNM 分期是大多数临床医生和医学研究人员对恶性肿瘤进行分类的标准方法， 被广泛用于癌症治疗评估和预后评估[10]。 但与单独的TNM 分期相比， 包含有临床病理因素的Nomogram 模型，通过组合能获得更显著的预后值[11]。临床医生可以根据Nomogram 模型预测患者的生存情况，帮助II/III期非小细胞肺癌并肺不张接受放射治疗后的老年患者制定治疗和回访策略。

既往曾有学者根据患者的胸部放疗剂量、肝转移与否、寡转移/多发转移、化疗周期数及对化疗的反应5 个指标建立了IV 期小细胞肺癌预后分析的Nomogram 模型[12]。 也有学者基于SEER 数据库构建了肺肉瘤样癌的生存预测模型并验证，认为年龄、性别、组织学类型、TNM 分期、肿瘤直径大于5 cm、手术、放疗和化疗都是影响PSC 患者预后的独立因素[13]。 我们的研究回顾了本院就诊的126名II/III 期非小细胞肺癌并肺不张接受放射治疗后的老年患者， 多因素分析显示年龄超过75 岁、男性、N 分期≥1、未手术、肿瘤直径超过5 cm 是这类患者预后不良的独立危险因素。 通过COX 多因素分析的结果构建列线图， 预测II/III 期非小细胞肺癌并肺不张接受放射治疗后的老年患者的1 年总生存率，通过C 指数及校准曲线和DCA 图进行验证，结果显示了列线图良好的预测能力，可为临床医生对目标患者的预后进行个体化评估提供参考。

年龄的增加会导致患者免疫力下降， 从而促使肿瘤恶化，减少患者的生存时间，这不难理解。多个研究先后表明男性肺癌患者与女性患者比较，表现出相对较差的预后和对治疗的反应[14]，这一观点在本研究中也得到了印证。 许多学者认为性别对患者的影响可能与激素有关[15]，具体的机制还有待更多的探索。 淋巴结转移与乳腺癌、前列腺癌、 肺癌和结直肠癌的不良结局一致相关[16]。Oberije 等人开发了一个包含548 名III 期NSCLC患者数据集的生存预测模型，构建了一个由年龄、性别、阳性淋巴结站数、总肿瘤体积和其他三个因素组成的多变量模型（MV 模型）[17]。 所以对于淋巴结转移更多的患者， 临床医生可以提前知晓其不良的预后。

研究表明， 虽然目前肺癌的治疗已经进入多学科综合治疗时代，但传统的手术、放疗和化疗仍然是有效的治疗手段，其中以手术治疗效果最佳[18]。虽然多数NSCLC 患者确诊时已是中晚期， 错过了最佳手术时机，但基于不断更新的指南、共识，结合在本院研究统计结果， 认为即使是处于局部晚期的老年肺癌患者，手术也有利于其预后，临床医生应该主动进行多学科会诊， 探讨新辅助治疗和辅助治疗的选择问题， 为体能状态允许的患者手术创造机会，最终改善预后。 虽然本研究的T 分期未纳入最终的预后独立影响因素， 但肿瘤大小超过5 cm（T 分期≥3）的患者风险更高。 在2014 年一项针对中国老年晚期非小细胞肺癌患者的预后因素的回顾性研究中，记录了包括性别、吸烟史、合并症、体能状态（PS）、组织学分化、疾病分期、治疗和总生存期在内的临床数据， 最终多因素Cox回归分析结果证实PS 和疾病分期是独立的预后因素[19]，这也和我们的人群选择、预后与肿瘤大小相关相互印证。 有研究显示细胞毒性化疗适度地改善了II-III 期非小细胞肺癌患者的预后[20]，但本研究没有充分的证据支持该结论， 可能与病例数较少导致的统计值无显著差异有关。

综上所述， 对于II/III 期非小细胞肺癌并肺不张接受放射治疗后的老年患者，Nomogram 预测模型能很好地预测其总生存率。 年龄小于75 岁、女性、无淋巴结转移、行手术治疗、肿瘤直径小于5 cm 的患者预后往往较好。今后仍需增大样本量，拓宽随访信息维度，进一步验证Nomogram 预测模型的可靠性， 确保II/III 期非小细胞肺癌并肺不张接受放射治疗后的老年患者预后预测的准确性。