睡前服用奥氮平预防顺铂高致吐性化疗方案所致恶心呕吐的疗效观察

张慕华 王匀 陈嘉宁 刘国满

化疗所致恶心呕吐(chemotherapy induced nausea and vomiting,CINV) 是肿瘤化疗患者最常见的不良反应之一,其发生率高达 60%以上［1］。在我国,恶心、呕吐的预防和治疗以5-羟色胺(5-hydr oxytryptamine,5-HT)3 受体拮抗剂联合地塞米松作为主流方案,但30%的恶心、呕吐仍未获得满意控制,恶心、呕吐依然是困扰和影响患者生活质量的重要因素［2］。近年来,美国临床肿瘤学会呕吐临床诊疗指南和国内相关专家共识推荐在高致吐风险化疗方案中可选用奥氮平、5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松［2］。尽管奥氮平的使用相对安全,但作为非典型抗精神病药物具有镇静作用,10 mg 剂量显著增加了嗜睡的发生率［3］。本研究将睡前服用奥氮平10 mg 与托烷司琼、地塞米松和甲氧氯普胺用于含顺铂高致吐性化疗方案,观察奥氮平在预防顺铂CINV 中的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年1 月～2020 年12 月本院肿瘤综合治疗中心收治的接受含顺铂高致吐性风险化疗方案的82 例患者作为研究对象,随机分成观察组和对照组,每组41 例。观察组男34 例,女7 例；年龄38～75 岁；肺恶性肿瘤20 例,鼻咽恶性肿瘤12 例,其他恶性肿瘤9 例。对照组男31 例,女10 例；年龄33～75 岁；肺恶性肿瘤25 例,鼻咽恶性肿瘤12 例,其他恶性肿瘤4 例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 ①均经病理学检验明确诊断为癌症的患者；②年龄30～75 岁,均接受含顺铂高致吐性风险化疗方案；③无化疗禁忌证；④卡氏功能状态评分≥60 分,体力状况评分标准≤2 分；⑤患者及家属知情同意。

1.2.2 排除标准 ①不能口服药物的患者；②脑转移患者；③放疗患者；④长期使用激素患者；⑤入组前1 周内开始使用阿片类药物的患者。

1.3 方法

1.3.1 化疗方案 按照国内外肿瘤相关指南推荐的标准化疗方案：培美曲塞+顺铂、吉西他滨+顺铂、依托泊苷+顺铂、紫杉醇+顺铂、伊立替康+顺铂、多西他赛+顺铂、多西他赛+氟尿嘧啶+顺铂,顺铂按照标准剂量75 mg/m2,分3 d 使用,其他化疗药物均按指南推荐的标准剂量给药。

1.3.2 预防呕吐方案 对照组在化疗前 30 min 分别静脉滴注地塞米松 10 mg、托烷司琼 5 mg 和甲氧氯普胺10 mg,d1～4；观察组加用奥氮平,在化疗前一天晚上开始每晚睡前口服奥氮平 10 mg,d1～7,观察两组患者用药后 1 周恶心、呕吐等情况。

1.4 观察指标 对比两组急性和迟发性CINV 的发生情况、患者止吐效果(CINV 完全缓解率、CINV 控制有效率)以及观察组患者使用奥氮平所引起的不良反应发生情况。采用CTCAE 第4 版标准,对恶心、呕吐进行分级。恶心：0 级：无症状；1 级：食欲下降,不伴进食习惯改变；2 级：经口摄食减少不伴有明显的体质量下降,脱水或营养不良；3 级：经口摄入能量和水分不足,需要鼻饲、全肠外营养或住院；呕吐：0 级：无症状；1 级：24 h 内发生1～2 次(间隔5 min)；2 级：24 h 内发生3～5 次(间隔5 min)；3 级：24 h 内发生≥6 次(间隔5 min),鼻饲、全肠外营养或住院治疗；4 级：危及生命,需要紧急治疗；5 级：死亡。CINV 分级按照恶心或呕吐的最高级别进行分级。CINV 发生率=(1 级+2 级+3 级+4 级)/总例数×100%。止吐效果评价：完全缓解：无呕吐；部分缓解：呕吐1～2 次/24 h；轻度缓解：呕吐3～5 次/24 h；无效：呕吐≥6 次/24 h。CINV 完全缓解率=完全缓解/总例数×100%；CINV控制有效率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。

1.5 统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件处理数据。计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组急性CINV 发生与改善情况对比 观察组急性 CINV 发生率为14.63%明显低于对照组的43.90%,CINV 完全缓解率、CINV 控制有效率分别为85.37%、97.56%,均高于对照组的56.10%、70.73%,差异均具有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

2.2 两组迟发性CINV 发生与改善情况对比 观察组迟发性 CINV 发生率为29.27%明显低于对照组的63.41%,CINV 完全缓解率为70.73%明显高于对照组的36.59%,差异均具有统计学意义(P＜0.05)。两组CINV控制有效率对比,差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 两组迟发性CINV 发生与改善情况对比(n,%)

2.3 观察组使用奥氮平所引起的不良反应发生情况对比 观察组发生头晕头痛3 例,发生率为7.32%；嗜睡1 例,发生率为2.44%；总不良反应发生率为9.76%(4/41)。

3 讨论

呕吐是由呕吐中枢受刺激所引发的。化疗药通过肠腔直接作用于肠道黏膜,或通过血液循环作用于肠嗜铬细胞,释放5-HT,5-HT 能与特异性受体结合后激活化学感受器触发区,从而促使更多神经递质释放,作用于呕吐中枢,呕吐中枢被激活,通过调整食管运动、膈肌及腹肌运动,增加唾液腺分泌,导致呕吐；另一方面,P 物质通过N-K1受体发挥作用,参与致吐过长。此外,形成呕吐反射的递质还包括多巴胺、乙酰胆碱、组胺等。恶心的机制与呕吐相似,且常与呕吐相互联系［4］。化疗引起的恶心呕吐是一种令人不快的不良反应,会影响许多患者。当不预防性使用止吐药时,接受高致吐性化疗的患者的呕吐发生率＞90%。目前,顺铂是一种高致吐性化疗药物,且具有显著的导致延迟性恶心呕吐的特点,IBM MICROMEDEX 数据库显示,使用顺铂所致的恶心呕吐发生率高达100%,其标准止吐治疗包括5-HT3受体拮抗剂、神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂和地塞米松三联治疗。然而,这种方法在延迟期(开始顺铂治疗后24～120 h)的疗效是不够的［5,6］。在我国由于NK-1 受体拮抗剂价格昂贵、医保等原因限制其在临床中的广泛使用［7］。奥氮平为医保乙类药品,且价格便宜,故从药物经济学角度看,奥氮平在高致吐风险化疗方案中性价比更优。

奥氮平是一种非典型抗精神病药物,也被认为是一种止吐药,能抑制各种受体,包括多巴胺、血清素、肾上腺素、组胺和毒蕈碱,特别是对化学受体触发区和呕吐中枢有亲和力,具有止吐活性。它在预防和治疗CINV 中的止吐作用被癌症支持疗法多国学会(MASCC)和美国国立综合癌症网络(NCCN)推荐为肿瘤治疗的二线甚至一线治疗。已发表的关于奥氮平在姑息治疗中作为止吐治疗的研究显示了该治疗的有效性和良好的耐受性［5,8］。本研究结果显示,睡前服用奥氮平可以显著降低含顺铂化疗方案的急性和迟发性CINV发生率,提高CINV 缓解率和CINV 控制有效率。但奥氮平应用于化疗止吐为超说明书用药行为,临床应用时医师需注意相关风险防范［9］。尽管奥氮平用于化疗相关呕吐目前已纳入广东省药学会《超药品说明书用药目录(2021 年)》,但在临床应用中仍需按正规流程规范管理,用药前必须做好知情同意。

在药物安全性方面,奥氮平常见的不良反应有嗜睡、食欲增加、便秘、血糖升高、椎体外系反应等［10,11］。其最常见的不良反应是嗜睡,这恰恰缓解了地塞米松所引起的失眠和兴奋［12］。2017 版美国临床肿瘤学会(ASCO)指南将5-HT3受体拮抗剂、地塞米松、NK-1 受体拮抗剂和奥氮平四药方案作为高度致吐风险药物的首选止吐方案,其中奥氮平推荐剂量为10 mg,10 mg 剂量显著增加了嗜睡的发生率。2020 版ASCO 指南对四药方案中奥氮平的剂量进行了修改,新增5 mg 的剂量作为奥氮平的剂量选择之一［13］。由于本院奥氮平片剂规格为10 mg,使用5 mg 剂量的奥氮平可能会降低患者的服药依从性,故本研究改良了止吐方案,把奥氮平10 mg 的服药时机调整为睡前服用,研究结果显示奥氮平所致的嗜睡发生率较低。研究中发现,使用奥氮平可能会加重高血压或有眩晕病史的患者的头晕头痛症状,但停药后基本可缓解或消失,对于此类患者,在临床使用奥氮平中需加强监测。

综上所述,睡前服用奥氮平联合5-HT3受体拮抗剂、激素在预防含顺铂高致吐性化疗方案所致的急性和迟发性CINV 的有效控制率较高,且耐受性良好,不良反应少,故奥氮平是一种安全有效且性价比高的预防顺铂高致呕吐性化疗所致恶心呕吐的药物,值得临床推广使用。但目前的试验样本量较小,存在一定的局限性,今后仍需大量的临床数据加以验证。