科学家开发谐波声镊技术能实现高通量细胞的可逆配对和分离

近年来，“声学镊子”的研究取得了较大的进步。声镊器件通过压电换能器产生和调控声波，可以实现声悬浮操控液体中的粒子或细胞，而不与它们接触。

与光镊技术（2018年诺贝尔物理学奖）相比， 采用超声技术的声镊器件， 具有安全、无接触、低能耗、技术简便和小型化等优点，在材料科学、生物学、物理学等领域具有明显优势。

然而，目前基于驻波的声镊器件只能同时捕获和操纵一组粒子，无法有效的组装并选择性操控单个粒子，这极大地限制了声镊技术的发展和应用。

为了解决这个难题，杜克大学机械工程与材料科学系黄俊教授团队开发出一种全新的声学镊子操纵平台：HANDS。该平台解决了传统声镊技术空间分辨率低、选择性差等问题，并首次实现声波控制胶体物质及细胞的精确组装、可逆胞间配对和分离。

不仅如此，HANDS平台还可以通过简单的谐波信号调制，形成并操控单细胞阵列，或有选择性地对阵列中两个目标细胞的距离进行调节，实现单细胞的配对及分离。该团队形象地将这一通过谐波调制实现的细胞操控过程，比喻为单细胞的“和声二重奏”。

2022年3月24日，相关论文以《用于动态和选择性粒子操纵的谐波声学》为题发表。

在此之前，其实也有科学家尝试用声学换能器相控阵阵列及声全息等方法，单独操纵悬浮液中的毫米级粒子。

遗憾的是，由于空间分辨率的限制，这些策略无法对直径约为10微米的单个细胞或微米级胶体粒子进行有效操控。

此外，声波场的稳态特性和声流或涡流产生的状况也无法预知。换而言之，这种方法很难通过调整相位和移动换能器，来实现胶体粒子的精确组装、可逆胞间配对及分离。

而HANDS平台可以提供一个更高空间分辨率的单细胞操控，比如可以通过高通量、精确、可编程和可重复的方式，对悬浮液中100多对细胞进行可逆配对和分离。

目前，声镊技术主要通过调节相位和移动换能器对细胞及粒子进行操纵，由于操控精度受声学波场的限制，使得两个粒子或者两个细胞之间的距离远大于半波长。

这导致这两种方法不仅无法做到细胞的配对和分离，而且这两种方法的效率也比较低，无法实现多个粒子的独立控制或者同时控制。

杨树杰表示：“我们所研究的谐波声镊技术，可将粒子的操控空间分辨率做到亚波长精度。从精度的角度来讲，这要比当前的调节相位和移动换能器这两种技术先进很多，实现更高精度及高效的操控是我们的一大技术亮点。”

该团队提出的HANDS平台技术，不仅能够选择性地操控某一对粒子，而且可以操控一个阵列，即同时实现100多对细胞的操控。更重要的是，该团队采用一种非接触的声学操纵方式，类似于磁悬浮，可在液体里面操纵这些粒子和细胞。

具体来说，HANDS平台基于微流体技术构建而成， 本质是微流体和声学的交叉技术，可以对流体中的粒子和细胞进行高通量的精准操控。如在HANDS平台器件中，先把粒子或者细胞导入悬浮液中，通过谐波声镊的控制，可以实现单细胞的排列，然后更进一步地进行配对及分离操控。

总之，HANDS平台通过微流体和声学技术的结合，可以实现对单细胞精密的控制，成功让100多对细胞实现可逆配对和分离。

关于如何解决胶体物质的精确组装、可逆的胞间配对和分离等问题，该研究成果也有提及，目前有两种方法。第一种方法，声换能器相控阵技术;第二种方法，声全息技术。

然而，这两种方法都有一个局限性。由于当前微纳加工技术的限制，这两种技术只能实现毫米级别的粒子操控。黄俊团队认为，“当前这两种技术的控制精度，没办法做到微米甚至纳米级的单细胞精准操控。

黄俊表示：“我们此次研究成果，主要探讨微米甚至纳米量级空间分辨率的操控。我们实现了颗粒以及单细胞的操纵，它们基本在2微米～10微米这种量级，我们的这个操纵精度比超声换能相控阵列和声全息技术的精度高1000倍左右。”

在生物力学或者是生物物理研究领域，科学家广泛应用原子力显微镜探针平台来分析单细胞及其蛋白、DNA分子的力学特性。然而原子力显微镜探针平台仅能同时检测一对细胞。

例如，科学家首先需要在衬底上粘一个细胞，然后用这个探针再捕获一个细胞，让它们接触、分开并重复这种配对分离测试，来研究细胞及其分子的生物力学特性。通过对病毒与细胞的力学特性分析，可以深入研究病毒跟细胞的结合、侵入物理机理。所以，可以重复的接触和分离在细胞力学上是具有十分重要的意义。

杨树杰表示：“我们提供的HANDS平台可以实现1000多次的细胞间接触和分离，证明谐波声镊平台的稳定性，为生物力学的科研团队提供一个全新的工具。”

譬如，像探针这样的平台只能做一对细胞的配对的分离，如果重复做1000多次会出現很多问题，比如在配置的过程中，这些胶质体会对细胞产生一定的影响，而且有可能出现细胞脱落或者细胞损伤。

而该团队所提出的HANDS平台不仅可以做一对细胞的配对和分离，还可以对上百对细胞进行配对和分离操控。

“ 台上1分钟， 台下10年功”，这句话在科学家的身上同样适用。该论文成功发表的背后，倾注了杨树杰很大的心血，六年来，他一直在做HANDS平台有关的研究，也遇到过许多科研方面的挑战，在其导师黄俊教授的支持和指导下，反复试错不断地改进实验方法。

杨树杰认为，“挑战，是大多数科研工作者的必经之路，在困难面前信心与坚持尤为重要”，他进一步表示：“兴趣是我做科研的最大驱动力，从当初仅有一个科研的想法，然后看到自己的研究项目完成了从0 ～ 1的突破，这是最具成就感的。”

该团队将HANDS平台的演示过程，形象地比喻为单细胞的“和声二重奏”，相比于传统的声电技术，通过多个谐波技术来实现这种控制。

这种非接触的声学操控就像人手一样轻柔， 由于手的英文首字母是H，对应谐波的英文首字母，故该团队将他们开发的谐波声镊平台命名为“HANDS”。

值得关注的是，HANDS平台技术应用范围也非常广泛，比如可以在应用材料领域，对胶体晶体进行生产制作，对非接触声学操控技术方面的胶体颗粒组装机理研究也大有帮助;在医疗领域，能够去筛选药物或者免疫细胞解决部分抗癌问题。

未来，该团队将继续专注声学镊子相关项目的研究，进一步服务于各种各样的领域，如材料科学、软凝聚态物理、生物物理学、生命科学和医学等。