老年甲状腺乳头状癌患者预后相关危险因素

房艳春 许秋实

(齐齐哈尔市第一医院 1病理科，黑龙江 齐齐哈尔 161000；2耳鼻喉头颈外科)

甲状腺癌特别是甲状腺乳头状癌的发病率迅速增加，在过去30年中增加了240%〔1〕。甲状腺乳头状癌是最常见的内分泌恶性肿瘤，占新发内分泌癌总数的96.0%，占内分泌癌死亡人数的66.8%。根据癌症统计，每年将诊断出约60 000例新的甲状腺癌病例，其中1 900例死于该疾病〔2〕。甲状腺癌病例总数和死亡人数之间的差异反映了与甲状腺恶性肿瘤相关的惰性和极好的长期生存〔3〕。甲状腺癌手术的合适范围存在争议，有研究者主张甲状腺全切除术；有学者主张预防性颈中央淋巴结清扫，还有主张淋巴结清扫；尽管放射性碘被证实有效，但适当使用和剂量仍有争议〔4～6〕。因此探索甲状腺癌患者预后相关的危险因素，从而指导临床干预具有重要意义。本研究旨在分析老年甲状腺乳头状癌患者预后的危险因素。

1 资料与方法

1.1病例选取 选取2016年1月至2021年6月在齐齐哈尔市第一医院诊断为甲状腺癌的老年患者。入组标准：(1)患者经甲状腺切除术或部分切除手术治疗后病理诊断确诊为甲状腺乳头状癌；(2)甲状腺乳头状癌为原发肿瘤；(3)病例临床资料完善；(4)患者签署知情同意书。排除标准：(1)合并患有其他部位恶性肿瘤；(2)合并严重基础疾病；(3)参与其他临床试验；(4)合并精神神经异常。本研究经医院伦理委员会审批。

1.2临床资料收集 病例临床资料包括年龄、性别、病理学分期、肿瘤侵犯范围、淋巴结转移情况、组织学亚型、有无肿瘤残余、患者术后促甲状腺激素(TSH)、随访时间内复发情况及远处转移情况等。甲状腺乳头状癌病理学分期参照美国癌症联合委员会甲状腺癌TNM分期系统(第8版)；肿瘤侵犯范围分为局限于甲状腺内和甲状腺外侵犯；淋巴结转移情况分为无淋巴结转移和有淋巴结转移；甲状腺乳头状癌组织学亚型分为经典型、高细胞型(高细胞≥50%)及滤泡型(滤泡样≥99%)；患者行甲状腺癌术后第3个月检查患者TSH水平，≤2 mU/L为低TSH水平；TSH>2 mU/L为高TSH水平。

1.3随访 对所有患者进行随访。以甲状腺乳头状癌进展或病例死亡为随访事件终点，统计所有病例无进展生存时间(PFS)。

1.4统计学分析 使用R软件(V3.5.1)和相关R包进行χ2检验、t检验、COX分析及Logistic回归分析。

2 结 果

2.1临床资料 本研究共选取病例222例，临床资料缺失且无法完善8例(3.60%)，失访8例(3.60%)，共纳入206例(92.79%)。随访时间内，患者平均PFS为(2.34±1.31)年。无进展生存状态：生存165例(79.71%)，肿瘤进展或死亡41例(19.90%)；男59例(28.64%)，女147例(71.36%)；≤65岁26例(12.62%)，>65岁180例(87.38%)；病理学分期：Ⅰ期98例(47.57%)，Ⅱ期26例(12.62%)，Ⅲ期55例(26.70%)，Ⅳ期27例(13.11%)；侵犯范围：局限于甲状腺内145例(70.39%)，甲状腺外侵犯61例(29.61%)；淋巴结转移：无130例(63.11%)，有76例(36.89%)；组织学亚型：经典型161例(78.16%)，高细胞型22例(10.68%)，滤泡型23例(11.17%)；肿瘤残余：无165例(80.10%)，有41例(19.90%)；TSH：高136例(66.02%)，低70例(33.98%)。

2.2预后危险因素单因素COX分析 单因素COX分析表明，病理分期、侵犯范围、淋巴结转移及残余肿瘤是甲状腺乳头状癌预后的危险因素(P<0.05)。见表1。

表1 甲状腺乳头状癌预后危险因素COX分析

2.3预后独立危险多因素COX分析 多因素COX分析表明，病理分期、侵犯范围、淋巴结转移及残余肿瘤是甲状腺乳头状癌预后的独立危险因素(P<0.05)。TSH降低是甲状腺乳头状癌预后的独立保护因素(P<0.05)。见表1。

2.4甲状腺乳头状癌新肿瘤事件独立危险因素 本研究将新肿瘤事件定义为甲状腺乳头状癌术后远处转移和原位复发，新肿瘤事件27例(13.11%)。以新肿瘤事件为因变量，年龄、性别、组织学亚型、淋巴结转移、残余肿瘤、病理分期、侵犯范围及TSH为自变量，进行Logistic回归分析，结果表明，淋巴结转移和残余肿瘤是甲状腺乳头状癌新肿瘤事件的独立危险因素(P<0.01)，见表2。

表2 Logistic回归分析

3 讨 论

本研究表明，病理分期、侵犯范围、淋巴结转移及残余肿瘤是甲状腺乳头状癌预后的危险因素；TSH降低是甲状腺乳头状癌预后的独立保护因素；淋巴结转移和残余肿瘤是甲状腺乳头状癌新肿瘤事件的独立危险因素。既往研究结果与本研究结果趋势大致相符合〔7～10〕。有研究表明，甲状腺癌腺外侵犯显著影响患者预后，降低患者生存期，认为甲状腺癌的甲状腺外扩张可能使生物学特性恶化，应进一步评估，并据此进行早期临床干预〔7〕。一项Meta分析研究结果表明，与无甲状腺癌结外侵犯患者相比，甲状腺癌结外侵犯阳性患者的全因死亡率和复发显著增加。对潜在混杂因素进行调整，甲状腺癌结侵犯外状态具有明显更高的全因和癌症特异性死亡和疾病复发风险。该研究建议在甲状腺癌患者手术标本的组织病理学检查中必须考虑甲状腺癌结侵犯，该因素应纳入未来的肿瘤分期系统〔8〕。李创伟等〔9〕研究认为，影响甲状腺癌患者预后的相关危险因素包括年龄、周围解剖区域有无侵犯、临床分期、有无复发和转移及术后是否坚持服用甲状腺素。而影响甲状腺癌患者预后的独立因素仅为术后是否坚持服用甲状腺素。该研究建议督促甲状腺癌术后患者按时足量服药。有研究分析了甲状腺癌患者预后，认为甲状腺癌患者预后与是否存在淋巴结转移、手术是否完全切除甲状腺组织及临床病理分期相关〔10〕。鲍新洲等〔10〕研究指出甲状腺癌术后患者10年复发率为22.7%。本研究最长随访时间超过5年，新肿瘤事件发生率为13.11%。鲍新洲等〔10〕研究进一步指出，甲状腺癌患者年龄、是否吸烟、淋巴结转移、包膜外侵犯与甲状腺癌患者术后复发相关。

值得注意的是，年龄是影响甲状腺癌患者预后危险因素之一〔11，12〕。甲状腺癌患者年龄越大，预后越差。年龄已被纳入甲状腺癌病理分期系统。而本研究结果中，年龄并不是影响甲状腺乳头状癌患者预后的危险因素。这可能与本研究只针对老年患者群体有关。由于甲状腺癌患者预后相较于其他恶性肿瘤预后显著良好，本文使用PFS作为随访终点事件，其主要优势，一是很大程度上缩短了随访时间，二是影响预后的因素更加显著。

影响甲状腺癌预后相关的危险因素被广泛认为是静态的。这些因素有助于决定甲状腺癌患者的治疗策略，包括手术和放射性碘消融程度。然而需要强调的，即使结合这些因素进行术后病理评估和患者预后的情况评估，也不够全面。甲状腺全切除术患者血清甲状腺球蛋白、甲状腺球蛋白抗体值及新发现的生物学标志物变化等动态预后因素对于评估癌症复发、进展和预测患者的特异性生存时间也具有一定重要性〔13～16〕。动态预后因素在实时表达复发情况方面优于静态预后因素。因此在进一步研究中，应结合静态因素和动态因素，这样可以更加准确判断甲状腺癌患者的预后。

综上，病理分期、侵犯范围、淋巴结转移及残余肿瘤是甲状腺乳头状癌预后的独立危险因素，TSH降低是独立保护因素，依据这些因素可以对甲状腺乳头状癌患者预后进行预测，并进行针对性临床干预。