角膜知觉重建的分类与研究进展

吴 越，张嘉莹，王 炜，李 瑾#

1.上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科，上海 200011；2.上海市眼眶病眼肿瘤重点实验室，上海 200011；3.上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科，上海 200011

角膜可以说是人体中最为敏感的结构［1］，它的敏感度是结膜的100 多倍，是皮肤的400 多倍［2］。而角膜敏感的知觉正是由角膜神经支配的。角膜神经发源于三叉神经的眼支，约占1.5%的三叉神经节神经元［3］。角膜神经具有感觉和营养功能［4］，其中营养功能主要体现在它们通过分泌神经介质保护角膜的健康与完整性；角膜神经的感觉功能则体现在眨眼反射、感受痛觉和温觉变化，以及驱动泪腺分泌泪液［5］。从皮质脊髓核到三叉神经节再到角膜表面的任一部分神经损伤，均可导致角膜神经的损伤，形成神经营养不良性角膜病变，表现为知觉的减退或缺失，上皮完整性、泪膜稳定性的下降［6］，随着病程的发展，最终可导致角膜上皮缺损、角膜溃疡等严重后果［1］。

从解剖角度来说，引起神经营养不良性角膜病变的三叉神经损伤可以分为神经节前损伤（即从皮质脊髓核至三叉神经节的神经损伤）、神经节后损伤（即从三叉神经节至角膜表面的神经损伤）及眼表损伤［1］。常见的神经节前损伤因素有颅脑手术致三叉神经受损；常见的神经节后损伤因素有射频消融术治疗三叉神经痛后的神经损伤、严重的面部感染或外伤［7］；而常见的眼表损伤因素有角膜感染（尤其是疱疹病毒感染）、热化学烧伤、长期使用接触镜、全身性疾病如糖尿病引起的眼部并发症等［8］。

目前主要的检查及诊断手段有角膜知觉检测［9］及角膜共聚焦观察角膜上皮下神经密度及形态［10］，同时结合眼前段照相、角膜染色、干眼评估等检查进行分级。相应地，临床上也应根据病变程度的不同分级，而采取不同的治疗手段。但因该疾病在发病之初表现较为隐匿，通常仅表现为角膜知觉轻度下降、泪膜破裂时间缩短等［1］，且精确的角膜知觉检测尚不够普及，漏诊、误诊的情况时有发生。虽然近年来新药及新的手术方法不断出现，但临床上的治疗手段仍较为单一。本文总结了针对神经营养不良性角膜病变的各类促进知觉恢复、神经修复及生长、角膜损伤修复的治疗方法，主要分为药物治疗、非手术性干预、手术重建3个方面，并重点介绍角膜知觉重建手术的研究进展，以期为神经营养不良性角膜病变的临床诊治，尤其是针对特殊类型的中或重度患者的综合治疗提供参考。

1 药物治疗

1.1 抗感染及抗炎治疗

当患者有明显的感染症状时，首要原则是解除感染、减轻炎症反应。可根据其类型（细菌、真菌或病毒）针对性用药［11］，当无法判断具体类型时可经验性使用阿奇霉素治疗；部分顽固性上皮缺损患者则可考虑使用广谱抗菌药物滴眼。同时，在用药期间应尽量避免使用氨基糖苷类抗生素防止产生眼毒性，如庆大霉素滴眼液［12］。

糖皮质激素是减轻炎症反应的关键药物，常用的有泼尼松龙和地塞米松［13］。基质金属蛋白酶抑制剂如四环素或大环内酯类抗生素也可以低剂量使用。但应避免长期或大剂量使用类固醇药物，避免增加基质层修复缓慢、角膜基质溶解或穿孔的风险，并在使用时监测眼压及视神经情况。环孢素滴眼液［14］及他克莫司滴眼液目前已被证明可以有效对抗眼表炎症［15-16］，但尚无研究证明可在神经营养不良性角膜病变患者中使用。

1.2 维持眼表环境稳定

为了减轻眼表刺激，应停用含防腐剂的眼表药物以避免防腐剂的刺激和毒性作用。同时可以在日常饮食中增加适量ω-3 脂肪酸、亚油酸或亚麻子油的摄入［17］。人工泪液可减少眼表生物力学剪切力并稀释泪膜中的促炎因子，同时维持角膜及结膜的湿润，达到稳定眼表环、促进上皮修复的功能。临床上推荐采用不含防腐剂的人工泪液，以尽量减少防腐剂可能带来的眼毒性［18］。其他辅助性药物如瓜尔胶凝胶、眼用脂质药物或矿物油化合物成分也可提高眼表脂质层稳定性。对于耐药性病例，也可以使用无防腐剂的0.9%生理盐水或平衡盐溶液。当其余治疗手段均无明显效果时，可以考虑使用自体血清滴眼液。因其含有丰富的营养成分，可以替代和补充泪液中的生物活性成分，维持眼表环境稳定，促进上皮再生［19］。

1.3 防止基质层溶解

当眼表炎症较重时，随着炎症细胞募集，蛋白水解酶的释放和激肽的级联反应均可导致角膜基质层的溶解。口服四环素及使用乙酰半胱氨酸滴眼可以抑制中性粒细胞胶原酶及上皮细胞明胶酶表达，抑制α1-抗胰蛋白酶降解［20-21］。抗坏血酸局部或系统性给药可以辅助胶原形成并清除氧自由基。柠檬酸钠滴眼剂可抑制中性粒细胞脱颗粒并抑制胶原酶活性［22］。

1.4 其他新型生物制剂

许多新型药物已经通过临床试验并可付诸临床使用，如重组人神经生长因子、利非斯特（lifitegrast）5%滴眼液、胸腺肽β4等［23-25］。重组人神经生长因子是一种经过随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）验证的高循证等级的治疗神经营养不良性角膜病变的药物，且已被验证具有良好的安全性［26］。研究［27］发现，重组人神经生长因子可以快速促进角膜愈合，经过8周左右的治疗角膜完全愈合率可达72%，未达到完全愈合的患者中约57%以上患者病灶缩小面积大于50%。目前重组人神经生长因子已在欧洲32家、美国11家临床医学中心通过了药物临床试验［28-29］。富血小板血浆（platelet-rich plasma，PRP）富含促眼表损伤愈合及再生的生长因子、生物活性蛋白［30］。研究［31-32］表明，PRP 的促眼表再生功能优于自体血清，且可治疗自体血清治疗无效的持续性角膜上皮缺损患者。在激光屈光手术后患眼表综合征的患者中，PRP作为单一治疗方法也有明显的治疗效果［33］。

2 非手术性干预

非手术性干预的主要目的即是减少眼表暴露，保护角膜。治疗性接触镜可以有效保护角膜，并且可使得药物在角膜与接触镜之间停留更长时间［34］。然而需要注意的是，神经营养不良性角膜病变的患者因其知觉下降或缺失，所以对于感染症状的感受较普通人不敏感，对于这类患者应预防性使用无防腐剂的抗生素滴眼液预防感染。

当神经营养不良性角膜病变患者同时伴有眼睑闭合不全、上睑或下睑退缩时，眼表的长期暴露及泪膜不稳定可能会加重角膜上皮及神经的损伤。若患者因不能耐受手术或其他原因无法处理眼睑闭合不全时，临床上可以采用一些非手术性的操作，如医用胶带固定、绷带包扎、肉毒素注射等，使眼睑下垂遮盖角膜，减少暴露面积与机械摩擦，以缓解部分症状［35］。

3 手术重建

3.1 泪点栓塞

泪点栓塞可延长泪液在眼表的停留时间，因此可以有效缓解角膜的干燥并有助于角膜上皮的修复［36］。泪点栓塞可以分为暂时性和永久性泪点栓塞。当暂时性泪点栓塞效果明显且患者未出现溢泪等不适症状时可考虑行永久性泪点栓塞术。使用永久性栓子或烧灼法可以使泪小点闭塞。然而泪点栓塞需要注意手术的时间点，如在炎症活动期进行泪点栓塞术，则可因含有大量炎症因子的泪液在眼表聚集而引发多种并发症［37］，如化脓性肉芽肿、细菌感染、栓子脱出等［38］。

3.2 睑缘缝合术

睑缘缝合术通过使眼睑闭合，起到保护角膜、减少眼睑活动对角膜的摩擦、减少眼表泪液的蒸发等作用［39］。对于重度的神经营养不良性角膜病变患者来说，睑缘缝合术是一种应优先选择的方案。睑缘缝合术分为部分和完全的暂时性睑缘缝合术，以及永久性闭合术，即睑缘融合术。具体选择何种术式应根据患者的眼表情况以及病变分级情况决定。对于知觉减退较轻、神经形态及功能尚可的患者，尚有自主恢复的可能，因此可考虑采取暂时性睑缘缝合术，保持一定的外观及视觉功能；而对于病变已达重度，且角膜神经功能较差的患者，则可考虑行睑缘融合术。

3.3 清创联合羊膜移植术

在部分神经营养不良性角膜病变的病例中，损伤的角膜上皮边缘可变厚或卷曲，并可致缺损进一步扩大。在这种情况下，应清理损伤的角膜上皮边缘，并适当扩大范围进行清理，以利用损伤边缘周围的上皮细胞的自身修复功能使损伤范围逐步缩小。羊膜具有抗原性低、可促进上皮再生并抑制炎症反应等作用，可与睑缘缝合术联合使用。可将羊膜修剪为适合缺损部位形状及大小的“补丁”，并固定于缺损部位。羊膜可使角膜基质细胞在羊膜基质中生长，并最终使角膜缺损部位组织再生［40］。

3.4 组织黏合剂

组织黏合剂已经广泛应用于角膜缺损修复及穿孔的病例中。对于一些较小面积的缺损通常应用组织黏合剂后使用绷带镜或羊膜覆盖；缺损面积较大时，则通常在使用组织黏合剂后进行结膜瓣覆盖术或者角膜移植术［41］。组织黏合剂分为人造（氰基丙烯酸酯）和生物制剂（纤维蛋白黏合剂）2种主要类型。氰基丙烯酸酯黏合剂在液体中可以快速聚合，在眼表形成牢固的保护层，此时必须佩戴绷带镜防止黏合剂移位及上睑摩擦黏合剂引起疼痛。纤维蛋白黏合剂在液体中聚合较慢，因此不适合用于面积较大的缺损，但它也具有较为舒适且无毒性的优点［42］。

3.5 结膜瓣覆盖术

结膜瓣覆盖术可以有效减缓角膜上皮缺损到穿孔的进程［43］。结膜瓣覆盖术分为完全性和部分性2种类型：当患者角膜基质层损伤严重或视力较差时可选用完全性结膜瓣覆盖术；当溃疡面积较小或处于周边部位时可以选用部分性结膜瓣覆盖术。对神经营养不良性角膜病变患者来说，考虑到病变部位周边的结膜可能也受神经营养不良影响，因此更推荐选择健侧眼或者患眼距病变部位较远端的结膜进行移植。但结膜瓣覆盖术后仍有角膜穿孔的风险且该手术可逆性较差［44］。

3.6 角膜移植术

当角膜溃疡穿孔时，可以考虑进行角膜移植术。在行角膜移植术前首先应确保眼部感染炎症得到控制。同时应注意的是，角膜移植术仅用于穿孔的修补；如后期不能恢复角膜知觉和角膜神经生长，角膜则缺乏角膜神经的营养及修复功能，再次发生角膜穿孔的可能性很大［45］。

3.7 角膜神经移植术

角膜神经移植术目前主要可用于因肿瘤、外伤、颅脑手术或疱疹病毒感染引起三叉神经损伤导致的神经营养不良性角膜病变，且伴有严重的角膜知觉减退或缺失，同时其他各种治疗手段均无明显效果的患者。该手术通过直接或间接进行神经转位的方式直接定位于改善角膜知觉和角膜神经支配，促进角膜神经再神经化，是一种较为理想的手术方式。

3.7.1 发展与创新 据报道，SAMII于1972年首次提出了角膜神经移植手术的概念，并在1981年将这种手术编入了教科书［46-47］。他提出可以通过利用腓肠神经与枕大神经和相近的眼部神经进行连接。3位患者接受了这种手术，术后角膜的神经营养功能得到了一定程度的恢复，但是角膜知觉未能完全恢复。2009年TERZIS等［48］提出了直接神经转位的术式；此法是利用健侧滑车上或眶上神经进行神经转位，通过鼻梁上作一皮下隧道，接合到患侧角膜缘，主要用于单侧面瘫且角膜知觉缺失的患者；共6名患者接受了这种手术并在术后恢复了部分角膜知觉且角膜损伤面积缩小。ELBAZ团队［49-50］提出了利用腓肠神经连接健侧眶上神经或滑车上神经至患侧角膜缘的间接神经转位法；经该术式进行角膜知觉重建的16例患者（19只眼）均实现了角膜感觉的重建及角膜损伤的修复。同期，BIGLIOLI等［51］报道了1例应用TERZIS等描述的技术，运用对侧眶上和上耳蜗神经进行直接神经转位重建角膜知觉的病例。2016 年JACINTO等［52］对睫状长神经损伤导致的神经营养不良性角膜病变患者进行了角膜神经移植术，主要是利用患者的眶上和滑车上神经进行直接神经转位。经历了50年的发展与创新，角膜神经移植术已逐步从创伤较大的大型手术转为微创手术，对患者的损伤减轻而术后效果则逐步提升。现有的各种角膜神经移植术示意图总结如图1［53］。

图1 现已有报道的各种角膜神经移植术式示意Fig 1 Corneal neurotization techniques that have been reported and described

3.7.2 手术步骤 目前世界范围内应用BORSCHEL团队的间接神经转位进行角膜知觉重建的病例较多，且术后效果得到了验证［50，54］，因此在此处对该术式的步骤进行详细的描述。第1步，截取腓肠神经。足外踝后作切口，抽剥器分离腓肠神经12～14 cm，以proline线标记腓肠神经远端，置于生理盐水纱布中备用。第2步，健侧神经离断。于健侧眉下作一2 cm左右横行切口，暴露眼轮匝肌、显露皱眉肌下缘，分离滑车上神经、眶上神经浅支及深支并离断。第3步，健侧神经与供体神经吻合。患侧眉下作一2 cm左右横行切口，两侧眉下切口之间的鼻梁作一皮下隧道，将截取的腓肠神经穿入，以proline标记好的腓肠神经远端从健侧切口穿出，近端则于患侧切口穿出。腓肠神经远端修剪外膜后分为2～3个神经束，分别与滑车神经、眶上神经浅支及深支端端吻合，并用护固莱士生物胶水固定于眼眶周围组织。第4步，患侧神经的分束与固定。沿眶上壁与内侧壁方向作一隧道，从上睑结膜穹隆处穿出，牵引神经穿过该穹隆出口，将腓肠神经剥去髓鞘并尽量均匀地等分为4～5束，修剪末端后，沿巩膜上结膜下筋膜隧道穿至角膜缘，并尽量均匀分散埋于角巩膜缘四周并固定，神经末端指向角巩膜缘。最后一步为睑缘融合术。为减少术后眼表暴露，保护移植的神经及角膜，将患眼外约1/3眼睑进行睑缘融合术，通常将持续融合1年左右。手术过程见图2。

图2 微创型角膜知觉重建手术示意图Fig 2 Surgical procedures of minimally invasive corneal neurotization

4 总结

综上，目前针对神经营养不良性角膜病变的治疗方法多种多样，给临床医师带来了很多新的选择。在临床实践中，可以根据疾病的不同发展阶段及严重情况进行选择以及不同治疗手段的结合。轻度的神经营养功能下降、知觉轻度减退、泪膜稳定性下降可考虑药物治疗结合佩戴绷带镜等非手术干预方式；中度的神经损伤、角膜上皮缺损、知觉下降则应考虑调整用药，并结合非手术干预及暂时性睑缘缝合等手术干预；重度的角膜神经损伤、知觉严重下降或缺失、角膜损伤严重的患者则可考虑进行角膜神经移植术。目前，新兴药物如重组人神经生长因子滴眼液、PRP等，以及新兴的手术方法如角膜神经移植术，都尚待验证、应用与创新改良。

利益冲突声明/Conflict of Interests

所有作者声明不存在利益冲突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

作者贡献/Authors'Contributions

吴越、张嘉莹参与了论文的写作和修改；王炜、李瑾是项目的构思者及负责人，指导论文写作。所有作者都阅读并同意最终的文本。

The manuscript was drafted and revised by WU Yue and ZHANG Jiaying； WANG Wei and LI Jin were the conceptualizers and leaders of the project and guided the writing of the paper.All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

·Received：2021-10-26

·Accepted：2022-04-19

·Published online：2022-04-28