产后血栓性疾病的危险因素分析

朱月悦，张锦文，马锐翔，陈彩莲，林 羿，刘晓瑞

1.上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院中心实验室，上海市胚胎源性疾病重点实验室，上海交通大学医学院出生缺陷与罕见病临床研究院，上海 200030；2.上海交通大学电子信息与电子工程学院自动化系，系统控制与信息处理教育部重点实验室，上海 200240

妊娠相关的静脉血栓栓塞 （venous thromboembolism，VTE），包括深静脉血栓和肺栓塞，是孕产妇死亡的重要原因之一［1］。围产期的深静脉血栓发生率为0.1%～0.2%，肺栓塞的发病率为0.01%～0.17%［2-3］，虽然发生率低，但是和非孕期相比，妊娠期发生VTE 的风险增加了4～5 倍［3］，而分娩后6 周的血栓发生率增加了9～22 倍［4］。根据《“健康中国2030”规划纲要》要求，2030 年我国的孕产妇死亡率将从2016 年的19.6/10 万降低到12/10 万。作为可预防可治疗的产科并发症，规范化管理和有效预防妊娠期及产褥期的VTE 对降低孕产妇死亡率有重要意义。本研究重点关注产后血栓性疾病，评估分娩后潜在的血栓形成因素，进而确定产后血栓形成的高危因素，以期为产后血栓的预防提供指导［5］。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2018—2020 年在上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院分娩的产妇电子病历资料。参照《妊娠期及产褥期静脉血栓栓塞症预防和诊治专家共识》［6］的产后血栓诊断标准，即临床疑诊并经血管加压超声或CT 肺动脉造影（computed tomography pulmonary angiography，CTPA） 明确诊断。其中，CTPA 扫描提示有放射性分布缺损，并且无肺部感染及胸腔积液等征象的诊断为肺栓塞；超声可见血管管腔增宽，加压后不能被探头压瘪，血管内见实性回声，彩色血流信号绕行或无血流信号的诊断为静脉血栓栓塞。根据血管加压超声和CTPA 报告的有无血栓结果，将产妇分为病例组（60 例）和对照组（45 202 例）。排除产前确诊为VTE、恶性肿瘤患者和伴有下肢感染或外伤者。

1.2 数据收集

收集产妇分娩年龄（分为<35岁、≥35岁）、孕前体重指数（body mass index，BMI；低体质量：BMI<18.5；正常体质量：18.5≤BMI<24；超重：24≤BMI<28；肥胖：BMI≥28）、产次（初产妇、经产妇）、受教育程度（本科以下、本科、本科以上）、受孕方式（自然受孕、辅助生殖）、分娩方式（自然分娩、择期剖宫产、急诊剖宫产、助产）、分娩孕周（<37 周、≥37 周）、分娩胎数（单胎、多胎）、血栓发病部位、既往病史（糖尿病、甲亢、甲减、心脏病、哮喘、贫血、病毒性肝炎及性传播疾病）等临床资料。

1.3 危险因素分析

参照英国皇家妇产科医师协会（Royal College of Obstetricians and Gynaecologists，RCOG）于2015 年发布的《降低妊娠期及产褥期静脉血栓栓塞症风险》［7］，将产后血栓的相关危险因素分为：①已存在的危险因素。高龄（≥35 岁）、超重（BMI≥24）、受教育程度低（本科以下）和既往病史。②妊娠相关的危险因素。剖宫产、产钳助产、辅助生殖技术受孕、多胎妊娠、产后出血（剖宫产>1 000 mL；自然分娩>500 mL）、产后输血、早产（妊娠28～36 周+6）、未足月胎膜早破、妊娠期糖尿病和子痫前期等。统计各种危险因素的发生例数和占比情况。其中，由于基础疾病较少，将既往病史中包含的所有疾病合并分析；因本数据库中BMI≥28 产妇数量过少，将超重和肥胖合并分析。根据既往文献与单因素分析的结果，将年龄、分娩孕周、产次、BMI、受教育程度及既往疾病史作为潜在混杂变量纳入多因素分析时的校正范围。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 产后血栓的统计描述

研究纳入45 262 名产妇，其中病例组60 人，对照组45 202 人，产后静脉血栓的发病率为130/10 万（60/45 262），其中肺栓塞发病率为46/10 万（21/45 262）。本研究涉及2018—2020 年3 年的病例数依次为13 例、23 例和24 例，血栓的发生率呈现逐年增长的趋势（P=0.023，图1A）。产后血栓的发生部位主要集中在下肢，并以单发的左下肢血栓为主（图1B）。下肢血栓累及的静脉以肌间静脉为主［81.8%（45/55）］，其次是胫后静脉［9.1%（5/55）］，腓静脉［5.5%（3/55）］，腘静脉［3.6%（2/55）］和股静脉［1.8%（1/55）］。

图1 2018—2020年产后血栓发生率（A）与部位分布特征（B）Fig 1 The incidence(A)and the main distribution(B)of postpartum thrombosis in 2018—2020

2.2 单因素分析产后血栓形成的影响因素

将是否发生产后血栓作为因变量，单因素Logistic 回归分析发现：年龄偏大、孕前超重、受教育程度低（本科以下）、分娩孕周小、早产、择期剖宫产、急诊剖宫产、经产妇和产后输血都可能增加产后血栓的发生风险（均P<0.05）。本研究中病例组产妇分娩时的年龄大于对照组（P=0.001），而分娩孕周小于对照组（P=0.003）。病例组中发生早产的产妇占比是对照组的2.05倍（P=0.022），而孕前超重及肥胖的产妇占比是对照组的1.94倍（P=0.030）。既往疾病史、本次妊娠的怀孕方式、妊娠胎数、妊娠期糖尿病、子痫、产后出血和胎膜早破在2 组间未见统计学差异（P>0.05）。结果见表1。

表1 产后血栓形成的单因素Logistic 回归分析Tab 1 Univariate logistic regression analysis of postpartum thrombosis

Continued Tab

2.3 产后血栓形成的多因素Logistic回归分析

以单因素分析结果中差异有统计学意义的因素，包括年龄、孕前BMI、受教育程、分娩方式、分娩孕周、分娩次数和产后输血为自变量进行多因素Logistic 回归分析（图2）。结果表明，产妇年龄大、分娩孕周小、剖宫产、受教育程度低及超重是产后血栓的独立危险因素。年龄越大、孕周越小产后血栓的发生率越高。年龄每增加1 岁，产后血栓发生率增加10%，分娩孕周每推迟1 周，血栓发生的风险降低12%。35 岁及其以上年龄的产妇产后血栓发生率是35 岁及以下产妇的3.06 倍，孕前超重及肥胖的产妇是BMI 正常产妇的1.91 倍，本科学历以下的产妇血栓发生率是本科学历者的2.24倍。择期剖宫产的血栓发生率是自然分娩的6.68倍，急诊剖宫产的血栓发生率是自然分娩的14.40倍。

图2 产后血栓形成的多因素Logistic回归分析Fig 2 Multivariate Logistic regression analysis of postpartum thrombosis

3 讨论

本研究中孕产妇产后血栓发生率为130/10万，呈逐年上升的趋势，与既往研究［8］结果一致。已知静脉血栓形成的三大因素是血流滞缓、血管内膜损伤和血液高凝。妊娠期间血栓形成的风险增高归因于孕期雌孕激素升高导致凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和纤维蛋白原增加，而抗凝血酶蛋白C、蛋白S 减少，血液处于高凝状态，且孕晚期血容量约增加35%，导致静脉扩张，同时增大的子宫压迫下腔静脉使血液回流受阻使得下肢静脉压升高，静脉曲张，血流滞缓［9］。鉴于孕期的血栓风险因素不太可能在短期内逆转，专家共识［6］指出高危因素的动态评估是预防妊娠及产褥期血栓的重要手段，及时做出风险评估、诊断和治疗在减少静脉血栓不良预后方面起重要作用。

在本研究纳入的60 例血栓病例中，左下肢深静脉血栓较右下肢深静脉血栓多见，这也是由人体在解剖和生理上的特殊性所决定的。由于左髂总静脉在解剖上受右髂总动脉骑跨，且左侧髂总静脉的行径较长，部分左髂总静脉受右髂总动脉压迫并且后面有腰骶椎挤压，造成左下肢远侧的静脉回流比右侧缓慢，因此左下肢的血栓较为多发。本研究产后血栓累及的下肢静脉主要是肌间静脉，这与国外的研究结果差异较大，但是国内既往研究中也有类似报道，即孕产妇合并VTE 时主要累及肌间静脉［10］，考虑可能是样本量较小以及既往对孕产妇血栓认识不足导致髂血管在检查中被忽视所导致。本研究涉及4 例浅静脉血栓病例，通常临床对浅静脉血栓不够重视，但是最近研究表明浅静脉血栓合并深静脉血栓/肺栓塞并不少见［11］，约7.5%的大隐静脉的血栓可以发展成为深静脉血栓和肺栓塞［12］。浅静脉血栓的出现较深静脉血栓早，浅静脉管腔较深静脉细，中膜更薄。随着孕周增加，下肢静脉压力增高的情况下，浅静脉更容易扩张。下肢深静脉行走于肌肉间，小腿肌肉泵有助于血液回流，而浅表静脉由于行走于皮下软组织之间，缺乏肌肉泵的功能，所以浅静脉较深静脉更容易发生血液淤积。

多因素Logistic 回归分析得出年龄≥35 岁、孕周小、择期剖宫产、急诊剖宫产及受教育程度低和超重是产后血栓的独立危险因素。年龄是血栓形成的独立危险因素，在高龄产妇中，妊娠期高血压、心脏病、糖尿病和肥胖症的发生率以及剖宫产的概率也增加［13］，进而导致静脉血栓的发生率增加。剖宫产产妇创伤出血及麻醉药物的应用会导致纤维蛋白酶原水平升高，最终导致血液处于高凝状态。在本研究中，择期剖宫产产妇的血栓发生率是自然分娩的6.68 倍，而急诊剖宫产的血栓风险更高，是自然分娩的14.40倍。值得注意的是，JACOBSEN 等［14］的既往研究显示，急诊剖宫产会增加产后血栓的风险，而择期剖宫产则不会增加。出现不同结论的原因可能是因为不同国家对选择性剖宫产和急诊剖宫产的适应症不同。在中国，14.9%的阴道分娩会转为急诊剖宫产，后者易伴发各种并发症［15］，所以尤其需要关注急诊剖宫产产妇的产后血栓形成，做到早预防早诊断。

本研究中，2018—2020 年间急诊剖宫产产妇的比例逐年增多，依次为12.05%，13.94%和14.39%，提示具有产后血栓高危因素的产妇增多。专家共识［16］指出，健康宣教是预防妊娠期及产褥期血栓的首要途径，受教育程度和对干预措施的知晓情况是首次确诊深静脉血栓患者对疾病认知水平的影响因素［17］。受过高等教育的患者对疾病相关知识掌握程度高，对各项医疗护理措施的依从性好，在孕期及产后有较好的预防保健措施，因此产后血栓发生率较低。既往研究显示，与孕前BMI 正常的女性相比，超重和肥胖的女性产后发生血栓的风险分别增加1.5 倍和1.8～4 倍。与分娩时BMI 相比，孕前BMI 与产后VTE 的发生率有更强的线性关系［18］，所以本研究重点关注了孕前BMI，发现孕前超重孕产妇发生血栓的风险是体重正常的1.91 倍。此外，既往研究［19］显示早产产妇在产后3 周内的血栓发生率较足月产增加2 倍。本研究发现分娩孕周越小，产后发生血栓风险越高，这与早产孕产妇的继发性纤溶活性更强和各种妊娠并发症易导致早产的发生有关。

本研究也有一定的局限，由于是回顾性研究，存在一定的数据缺失情况，比如产妇的既往血栓病史资料和孕期用药情况不完善，无法将孕前血栓史、血栓的家族史和是否预防性使用低分子肝素纳入分析。但因预防性使用低分子肝素是保护因素，所以如果将该偏倚纳入分析，所得危险因素的OR值将更大。此外，本次纳入的是产后血栓，但不排除在产前已存在血栓但是未被诊断出的情况，也不涉及出院后发生血栓的情况。本研究通过双下肢静脉超声及肺部CTPA筛查明确血栓诊断，未涉及髂静脉、颈静脉、脑静脉、门静脉及上肢静脉等部位的血栓存在。结合国外已有指南［20］，建议对疑似有深静脉血栓孕产妇行髂静脉和股静脉多普勒检查作为加压超声检查的一部分，以最大限度地减少不良预后的发生。鉴于上述偏倚导致的局限性，本研究所得推论需进一步收集更多更完善的病例资料加以证实。孕产妇是静脉血栓发生的高危人群，需要对所有孕产妇进行风险评估，规范妊娠早期孕产妇档案的建立，完善妊娠不同阶段的风险监测，详细记录孕期的用药情况是非常必要的。

综上所述，孕产妇血栓多发于产褥期，主要发生部位为左下肢。高龄、分娩孕周小、孕前超重及肥胖、剖宫产和受教育程度低是孕产妇血栓栓塞发生的危险因素，急诊剖宫产是最突出的危险因素。据美国疾病控制与预防中心［21］统计，血栓性肺栓塞占发达国家孕产妇死亡的9%～10%，因此预防产后血栓对降低孕产妇死亡率意义重大。充分认识静脉血栓的高危因素，及时做好预防措施，做到早期诊断和针对性护理。以围产期和分娩后为重点监测阶段，对于高龄、剖宫产特别是急诊剖宫产等具有高危因素的产妇的监测甚至可持续至产后6个月。

利益冲突声明/Conflict of Interests

所有作者声明不存在利益冲突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

伦理批准和知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

本研究经国际和平妇幼保健院医学科研伦理委员会审核批准（国科伦委（GKLW）2017-121）。因属回顾性研究，故无需签订知情同意书。

All experimental protocols in this study were approved by the Institute Medical Research Ethics Committee of the International Peace Maternity and Child Health Hospital （GKLW 2017-121）， issued on 23/08/2018）. No informed consent is requireddue to the retrospective nature of the study.

作者贡献/Authors'Contributions

朱月悦负责论文撰写和数据分析；张锦文参与了数据统计；马锐翔参与数据整理；陈彩莲参与文章选题和数据分析；林羿参与选题，结果分析与修改论文；刘晓瑞负责论文选题、思路设计与论文修改。所有作者均阅读并同意了最终稿件的提交。

ZHU Yueyue was responsible for in paper writing and data analysis.ZHANG Jinwen participated in data statistics； MA Ruixiang participated in data collation. CHEN Cailian participated in article topic selection and data analysis. LIN Yi participated in topic selection， result analysis and revision of the paper. LIU Xiaorui was responsible for the thesis topic selection， idea design and thesis revision. All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

·Received：2021-11-29

·Accepted：2022-04-11

·Published online：2022-04-28