利妥昔单抗治疗抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病疗效的系统综述和Meta分析

李尚茹 常旭婷 武鹏霞 张 捷 吴 晔

抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病(MOGAD)是一类以血清抗MOG抗体阳性为特点的综合征，是儿童特发性中枢神经系统脱髓鞘疾病中最常见的一类疾病。儿童MOGAD临床表型多样，根据病程可分为单相性和多相性，约50%的患儿表现为多相性病程。多相性MOGAD反复发作会遗留不同程度的神经系统功能损害。目前多相性MOGAD的预防复发治疗方案仍缺乏大样本、高质量的临床研究证据，用于预防疾病复发的药物选择主要参照水通道蛋白4(AQP4)-IgG阳性的视神经脊髓炎谱系疾病的治疗方案，主要包括吗替麦考酚酯(MMF)、利妥昔单抗(RTX)、硫唑嘌呤(AZA)以及每月维持静脉注射IVIG，各种药物预防复发的疗效差异目前尚不明确[1-3]。

本文通过系统综述和Meta分析，探讨RTX治疗MOGAD的疗效，为临床药物选择提供参考。

1 方法

1.1 文献纳入标准 (1)研究对象符合MOGAD诊断标准[4]；(2)种族、性别、年龄不限；(3)RTX用于治疗MOGAD的RCT、观察性研究(非RCT、队列研究、病例系列报告)和系统评价/Meta分析；(4)RTX治疗时间≥6个月；(5)主要结局指标之一：①年复发率(ARR，每人每年复发次数)，②无复发率(观察终点无复发的病例数/观察总病例数)；(6)次要结局指标(非必要的纳入标准)：扩展的功能障碍状况量表(EDSS)评分。

1.2 文献排除标准 ①综述、述评、评论、动物研究；②在RTX治疗中联合其他的MOGAD修正或序贯治疗药物(如MMF、环磷酰氨、每月1次IVIG等)；③排除RTX治疗的病例数<3例的文献；④非英文或中文文献；⑤无法获得全文。

1.3 检索文献策略 采用自由词结合主题词检索方式。

1.3.1 检索数据库 英文数据库：PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane，中文数据库：万方数据库、中国知网(CNKI)、维普数据库。

1.3.2 检索起止时间 均从1997年1月1日至2021年6月1日。

1.3.3 中文检索式 以万方数据库为例，检索式：(髓鞘少突胶质细胞糖蛋白)OR (MOG抗体)OR (MOG-IgG相关疾病)OR (MOG抗体相关疾病)

1.3.4 英文检索式 以PubMed为例，自由词检索式：((MOG-IgG-associated diseases) OR (myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody associated disease) OR (MOG antibody-associated disease) OR (myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody) OR (Anti-MOG-associated Encephalitis) OR (MOG antibody-positive cerebral cortical encephalitis) OR (MOG Encephalitis) OR (myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated optic neuritis) OR (MOG antibody-associated disorders) OR (MOG-IgG associated disorder) OR (MOG-Ab-associated disease) OR (MOG antibody-associated demyelination) OR (MOG-IgG-associated central nervous system demyelination) OR MOG-Encephalomyelitis OR anti-MOG-antibodies OR MOG-IgG) AND (treatment OR therapy OR immunotherapy)。

1.4 文献筛选 常旭婷和武鹏霞独立阅读文献题目和摘要，根据文献纳入和排除标准进行初步筛选。李尚茹和张捷阅读全文筛选文献。文献筛选过程中若出现意见分歧，与吴晔讨论解决。

1.5 资料提取 ①文献基本信息：第一作者、发表杂志、发表年份等；②研究人群基线特征：年龄(<18岁定义为儿童)、起病年龄、性别；③RTX治疗和复发例数、治疗时间，治疗前后EDSS评分；④在MOGAD治疗中首次或非首次序贯其他疾病修正治疗药物中包括RTX治疗的例数；⑤在MOGAD治疗中口服小剂量醋酸泼尼松的病例数；⑥RXT用药剂量和方法；⑦治疗前后导出数据：ΔARR、ΔEDSS评分和无复发率；⑧偏倚风险评价的关键要素。

1.6 纳入研究的风险偏倚评价 李尚茹和常旭婷独立评价纳入文献的偏倚风险。RCT的评价应用Cochrane推荐的ROB 2.0评估工具，队列研究应用NOS量表，病例系列报告应用JBI评价工具。≥10篇原始文献时行发表偏倚评价。

1.7 统计分析 采用Review Manager 5.3软件进行Meta分析。无对照二分类变量以其发生率及其标准误作为效应分析统计量，并提供95%CI。Meta分析的水准设为α=0.05。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果 图1显示，英文数据库检索到3 048篇，去重后1 768篇，经阅读题目、摘要和全文筛选后余14篇(原始研究13篇，二次研究1篇)；中文数据库检索到1 154篇，去重后679篇，经阅读题目、摘要和全文筛选无文献被纳入。检索到的1篇系统综述/Meta分析[18]纳入的5篇文献均包括在本文系统评价的13篇原始研究文献中。

2.2 纳入文献的基本特征 表1显示，13篇文献[5-17]均为回顾性队列研究。RTX治疗MOGAD的患者272例，RTX治疗时间均≥6个月。4篇文献[6,7,9,10]为成人病例，4篇文献[12,13,15,17]为儿童病例，5篇文献[5,8,11,14,16]同时纳入成人和儿童病例。5篇文献提及RTX治疗方案，剂量及用法见表1。13篇均报道了RTX治疗出现复发的例数，复发率42.3%(115/272)；6篇文献[5,6,8,13,15,16]报道了RTX治疗MOGAD前后的ARR[(1.08～3.66)vs(0～0.87)]，治疗后均较治疗前ARR下降。文献[6](n=26)报道了应用RTX治疗MOGAD前后的EDSS评分(3.11vs2.58)，其中23例(88.5%)治疗后较治疗前EDSS评分下降。5篇同时纳入成人和儿童病例的文献中，2篇[8，16]进行了年龄分层统计。文献[8]RTX治疗MOGAD复发率成人43.7%(31/71)，较治疗前下降了42%(95%CI：20%～59%，P=0.001)；儿童56.7%(17/30)，较治疗前下降了29%(95%CI：-7%～53%，P=0.103)。文献[16]RTX治疗MOGAD复发率成人62%(18/30)、儿童57%(4/7)，ARR成人0.59(0～6.8)、儿童0.86(0～5.1)。

表1 13篇回顾性队列研究的基本特征及风险偏倚评估

2.3 偏倚风险评价 13项回顾性队列研究的NOS评分为

4～11分。低[6-8,12,16,17]和中偏倚风险[5,9-11,13,15]各6篇，高偏倚风险[14]1篇。6篇报道了RTX治疗MOGAD前后ARR的文献不适合行发表偏倚评价。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 无复发率 共纳入13篇文献，Meta分析结果显示(图2)，RTX治疗MOGAD的OR为0.48(95%CI:0.03～0.92)。经转换[19]，得出无复发率为32.4%(95%CI:2.9%～47.9%，I2=52%，P=0.03)。

2.4.2 ARR 共纳入6篇文献,Meta分析显示(图3),应用RTX治疗MOGAD后每人每年复发次数下降了1.44次(MD=-1.44,95%CI :-1.67～-1.21),I2=71%，P=0.004。

3 讨论

髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)是一种特异性表达于中枢神经系统少突胶质细胞细胞膜上的髓鞘糖蛋白。其定位于中枢神经系统髓鞘的最外层[20]。动物实验表明，MOG-IgG是炎症性脱髓鞘疾病动物模型的致病性抗体[21]。同时，从炎症性脱髓鞘患者中提取纯化的MOG抗体在啮齿类动物移植实验中具有致病性，从而证实人的MOG抗体具有致病性[22]。MOGAD患者的临床表型多样化，与其他特发性CNS炎症性脱髓鞘疾病如AQP4-IgG阳性的视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)、多发性硬化(MS)有所不同。目前认为MOGAD为一类独立的疾病实体[23]。

RTX是一种人鼠嵌合型单克隆抗体，能特异地结合CD20抗原。CD20抗原主要表达在前体B和成熟B淋巴细胞表面，RTX与B细胞上面的CD20结合后会介导B细胞溶解的免疫反应，所以可用来治疗B细胞来源的淋巴肿瘤及抗体介导的自身免疫性疾病[24]。

结合目前认为的MOGAD发病过程，RTX治疗MOGAD存在理论基础。

本文系统评价显示，RTX治疗MOGAD患者ARR平均可下降1.44次/每人每年(95%CI：-1.67～-1.21)，表明应用RTX治疗MOGAD可降低其复发。同时也显示，应用RTX治疗MOGAD的无复发率仅为32.4%，表明仅部分MOGAD患者在应用RTX治疗后可达到无复发。

本文所纳入的多项研究[5, 7, 8, 12, 14, 17]中均提到，尽管外周血B细胞耗尽，仍有MOGAD患者出现复发。为何RTX清除了外周CD20阳性B淋巴细胞仍会出现复发？可能的原因：①在MOGAD中，除了CD20阳性的B细胞产生相应MOG抗体参与疾病的发生，还有其他机制可参与其发生发展。有文献报道[25]，复发不一定与MOG-IgG水平平行，部分患者即使抗体转阴也可出现复发。②在某些患者中，产生MOG-IgG的主要来源为骨髓当中的CD20-长寿命浆细胞，而不是CD20+的持续激活和分化的MOG特异性B细胞。所以RTX不能有效地清除这些B细胞以消除患者体内的MOG-IgG[18]，可能可以部分解释应用RTX治疗后的复发。

本研究局限性：①纳入的文献均为回顾性队列研究，且样本量较少，研究间异质性较大；②患者起病年龄、开始治疗的时机、治疗前复发频率及残疾情况、RIX治疗方案及治疗期间是否合并口服糖皮质激素维持或其他免疫抑制剂等不完全一致，可能导致不同的治疗结果及不良反应；③RTX治疗后的B细胞的清除情况不尽相同，有些患者在应用RTX治疗后B细胞清除情况并不满意，提示这些患者RTX的疗效并不能完全发挥，部分研究并未提及复发患者当时的外周血B细胞情况，无法判断这些患者复发的原因。