脑复聪方联合尼莫地平治疗脑小血管病合并认知功能障碍*

栗洪娟，李艳，孙金玥

德州市中医院，山东 德州 253000

脑小血管病是指内径为30～300 μm的脑小动脉、小静脉、穿支动脉及毛细血管发生病变出现的一系列综合征[1]，包括影像学表现、临床表现及病理表现。脑小血管疾病早期症状不明显，难以诊断，多数患者确诊时已伴有认知功能障碍，生存质量受到严重影响[2]。对于脑小血管病合并认知功能障碍患者，西医推荐使用胆碱酯酶抑制剂进行治疗，如加兰多敏、多奈哌齐等。此外，随着研究的不断深入，发现尼莫地平等药物对脑小血管病合并认知功能障碍患者具有治疗作用[3]。中医药治疗脑小血管病合并认知功能障碍具有多靶点、疗效好、不良作用少等特点。因此，使用中药治疗该病受到国内外学者的广泛关注。脑复聪方为自拟方剂，具有理气活血、补肾健脾、醒脑开窍之功。鉴于此，本研究采用脑复聪方联合尼莫地平治疗脑小血管病合并认知功能障碍，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年12月至2020年12月德州市中医院收治的122例脑小血管病合并认知功能障碍患者，随机分为对照组62例和观察组60例。对照组男34例，女28例；年龄42～80(60.4±6.2)岁；影像学表现：腔隙性脑梗死37例，脑白质疏松12例，颅内微出血13例；并发症：高血压24例，糖尿病15例，血脂代谢异常13例；吸烟30例；认知功能障碍程度：轻度21例，中度33例，重度8例。观察组男33例，女27例；年龄41～79(60.2±5.8)岁；影像学表现：腔隙性脑梗死35例，脑白质疏松13例，颅内微出血12例；并发症：高血压21例，糖尿病16例，血脂代谢异常11例；吸烟32例；认知功能障碍程度：轻度19例，中度32例，重度9例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有患者均知情同意，本研究经本院伦理委员会批准。

1.2 病例纳入与排除标准纳入标准：①符合《脑小血管病诊治专家共识》制定的关于脑小血管病诊断标准[4]以及Rock-wood血管性认知功能障碍诊断标准[5]；②符合《中医病证诊断疗效标准》中关于肾虚血瘀型呆病的诊断标准[6]；③经影像学检查确诊；④意识清楚，可配合临床检查及治疗。排除标准(自拟)：①合并精神疾病；②合并语言、听力障碍；③阿尔茨海默病、脑外伤、脑肿瘤等其他原因所致认知功能障碍者；④合并心肝肾功能不全者；⑤妊娠期或哺乳期妇女。

1.3 病例剔除及脱落标准(自拟)剔除标准：①误纳入者；②误诊者；③一次药未用者；④无检测记录者。脱落标准：①依从性差者；②有夹杂症，退出研究者；③自行退出研究者；④失访者。

1.4 治疗方法严格依照指南的治疗方案，两组均给予常规治疗，包括血糖调节、血压控制、调脂稳斑、抗凝、抗血小板聚集及现代功能康复等。在此基础上，对照组患者口服20 mg尼莫地平片(黑龙江天宏药业股份有限公司，国药准字H20113486)，3次·d-1。观察组在对照组治疗基础上给予脑复聪方，药物组成：制何首乌、丹参各30 g，黄连、人参各6 g，水蛭3 g。以上中药均由德州市中医院中药房煎煮，每袋150 mL，每次1袋，2次·d-1。两组均连续治疗3个月。

1.5 观察指标①比较两组患者治疗前后中医证候积分，主症包括头部沉、重、痛，智能减退，评分标准：无症状(0分)、轻度(2分)、中度(4分)、重度(6分)；次症包括纳呆脘胀、体态臃肿、表情呆滞、寡言少语、思维迟钝、面色晦暗、咯痰、肢体沉重、唇甲色暗或青紫、大便不畅，评分标准：无症状(0分)、轻度(1分)、中度(2分)、重度(3分)，舌脉评分与次症相同。②比较两组患者治疗前后蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment Scale，MoCA)评分、简易精神状态量表(mental state scale，MMSE)评分、日常生活能力量表(ability of daily living scale，ADL)评分，其中MoCA评分及MMSE评分用于评估认知功能，MoCA评分共有7项内容，分别为语言能力、抽象思维、空间执行力、延迟回忆、命名、注意力、定向，总分范围为0～30分，正常(≥26分)、轻度(18～25分)、中度(10～17分)、重度(<10分)，认知功能程度与分数呈正比[7]；MMSE评分共有6项指标，分别为地点定向、时间定向、短程记忆、即刻记忆、物体命名、注意计算、言语表达、阅读理解、语言复述、语言理解、图形描述，总分范围为0～30分，分数<25分则判定为认知障碍[8]；ADL量表用于评估自理能力，极严重功能障碍(0～20分)、严重功能障碍(21～45分)、中度功能障碍(51～75分)、轻度功能障碍(76～95分)，分数为0～100分，自理能力与分数呈正比[9]。③比较两组患者治疗前后血清S100β、白细胞介素-8(interleukin-8，IL-8)水平，抽取清晨空腹静脉血5 mL，采用美国贝克曼低速离心机进行离心，转速为3 000 r·min-1，离心10 min，检测方法为酶联免疫吸附试验，试剂盒由研域生物技术(上海)有限公司生产，所有操作步骤严格按照试剂盒说明书进行。④安全性评价，包括血尿常规、心电图及肝肾功能检查。

1.6 临床疗效判定标准参考相关文献进行疗效评定，按照MoCA评分升高程度进行疗效评估，MoCA评分与治疗前比较升高>85%为基本痊愈，升高46%～85%为显著进步，升高16%～45%为进步，未达到上述标准为无效[10]。

有效率=(基本痊愈+显著进步+进步)/n×100%

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较观察组有效率为95.00%，对照组为80.65%，两组有效率比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者临床疗效比较 例(%)

2.2 两组患者治疗前后中医证候积分比较治疗前，对照组和观察组中医证候积分分别为(28.26±3.41)分、(28.08±3.27)分；治疗后，对照组和观察组中医证候积分分别为(12.83±4.83)分、(21.04±4.15)分(P<0.05)。治疗后，两组患者中医证候积分均高于本组治疗前(P<0.05)；且观察组中医证候积分均高于同期对照组(P<0.05)。

2.3 两组患者治疗前后MoCA评分比较治疗前，两组患者MoCA各维度得分及总分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者MoCA各维度得分及总分均高于本组治疗前，且观察组高于同期对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后MoCA评分比较 分)

2.4 两组患者治疗前后MMSE评分比较治疗前，两组患者MMSE各维度得分及总分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者MMSE各维度得分及总分均显著高于治疗前，且观察组高于同期对照组(P<0.05)，见表3。

2.5 两组患者治疗前后ADL评分比较治疗前，对照组ADL评分[(70.33±7.51)分]和观察组评分[(70.29±7.36)分]比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组ADL评分为(81.07±7.48)分，对照组为(74.52±8.19)分，两组患者ADL评分均高于本组治疗前，且观察组高于同期对照组(P<0.05)。

表3 两组患者治疗前后MMSE评分比较 分)

2.6 两组患者治疗前后血清S100β、IL-8水平比较治疗前，两组患者血清S100β、IL-8水平比较，差异无统计学意义(P<0.05)；治疗后，两组患者血清S100β、IL-8水平显著低于本组治疗前，且观察组低于同期对照组(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后血清S100β、IL-8水平比较

2.7 安全性评价治疗期间两组患者血尿常规、心电图及肝肾功能检查均未出现明显异常。

3 讨论

脑小血管病好发于老年人群，主要包括淀粉样变性脑动脉病、腔隙性脑梗死。近年来，随着介入治疗、溶栓治疗的发展，多数累及较大直径血管的患者通常可获得较好预后，但对于累及较小直径血管的患者，通常采用保守治疗。脑小血管病可引起个体出现明显的认知功能障碍，约1/3的阿尔茨海默病患者患有脑小血管疾病，约1/2的血管性痴呆患者病因为脑小血管病变[11-12]。关于脑小血管病导致认知功能障碍的机制无明确定论，多数学者认为高血压、年龄、血糖异常、尿酸及血清同型半胱氨酸水平过高为该病的危险因素[13-14]。目前，西医尚无针对治疗脑小血管病合并认知功能障碍的药物，治疗效果不理想。尼莫地平是临床常用药物，属于二氢吡啶类钙拮抗剂，可对神经细胞、脑血管发挥作用，与大脑中涉及记忆、学习的功能区结合，特别是皮质区和海马回；同时作为L型钙离子抗结剂，尼莫地平能减少自由基的形成，扩张脑内小动脉，改善微循环，保护脑神经。研究指出，尼莫地平用于治疗认知功能障碍的效果良好[15-16]。但长期服用尼莫地平可能会出现血压下降、消化道出血、血小板减少等不良反应，最终影响治疗效果。

中医认为，脑小血管病所致的认知功能障碍属“呆病”“文痴”“郁证”等范畴。肾藏精，肾气充足，则促进机体生殖发育，调节机体脏腑功能。脑为髓之海，脑功能正常的关键是先天之精充足。肾精亏虚是衰老的本质，机体进入衰老期后，肾精日渐亏虚，从而表现一系列衰老特征，如齿摇发脱、耳目不聪、健忘嗔怒等。由于正气亏虚，脑髓空虚，易使瘀血阻塞脑络，气血运行不畅，脑髓失去濡养，则脑髓萎弱，神明不宁。故笔者认为，脑小血管病合并认知功能障碍的主要病机为肾虚血瘀，治疗应注重补肾化瘀。脑复聪方中制何首乌滋肝补肾，补益精血；水蛭具有破血逐瘀之功；丹参祛瘀止痛，活血通络；清热燥湿；黄连泻火解毒；人参补脾益肺，安神益智。全方共奏理气活血、补肾健脾、醒脑开窍之功。现代药理学研究表明，何首乌、丹参、人参能有效调节和保护中枢神经系统功能[17-19]。水蛭的抗凝及纤溶作用显著，其提取物能抑制丙二醛的生成，降低一氧化碳的毒性及超氧化物歧化酶的消耗，保护缺血脑组织[20]。本研究发现，观察组有效率(95.00%)显著高于对照组(80.65%)；治疗后观察组中医证候积分显著低于治疗前及同期对照组，与张德绸等[21]研究结果相似，提示脑复聪方联合尼莫地平对脑小血管病合并认知功能障碍的治疗具有积极作用；治疗后观察组MoCA、MMSE各维度得分及总分均显著高于治疗前及同期对照组，观察组ADL评分显著高于治疗前及同期对照组，提示脑复聪方联合尼莫地平能明显改善患者认知功能及自理能力，这与侯进义等[22]研究结果相似。

血清S100β蛋白是颅脑损伤的有效标志物。张鹏等[23]研究报道，11%～87%的颅脑损伤患者体外循环术后显示，神经精神功能无明显障碍，但患者血清S100β蛋白水平显著上升，1 d内有所下降。IL-8属于促炎因子。李秀丽等[24]研究报道，脑小血管病患者机体IL-8呈高水平表达，且与患者认知功能障碍程度呈正相关。IL-8通过介导局部炎症反应，诱导脑血管痉挛，进而影响脑部小血管血供，诱发及加重脑小血管病患者病情。本研究发现，观察组治疗后血清S100β、IL-8水平显著低于治疗前及对照组，提示脑复聪方联合尼莫地平能降低血清S100β、IL-8水平，减轻脑小血管病合并认知功能障碍患者的脑损伤程度。究其原因为活血化瘀的药物如水蛭，对于血小板的黏附及聚集有一定的抑制作用，可降低血液黏度，从而增加小血管灌注水平。治疗期间两组患者血尿常规、心电图及肝肾功能检查均未出现明显异常，表明脑复聪方联合尼莫地平治疗脑小血管病合并认知功能障碍安全可靠。

综上所述，脑复聪方联合尼莫地平治疗脑小血管病合并认知功能障碍疗效显著，能显著改善患者认知功能及自理能力，减轻脑损伤程度，且安全性较高。