2011—2020年宁波市鄞州区炎症性肠病发病的流行病学研究

贺冰洁，刘志科，沈 鹏，孙烨祥，陈 彬，詹思延,4△, 林鸿波△

(1.北京大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系，北京 100191；2.鄞州区疾病预防控制中心，浙江宁波 315199；3.宁波市肛肠医院，浙江宁波 315048; 4.北京大学人工智能研究院，北京 100191)

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一类多种病因引起的、异常免疫介导的慢性非特异性及复发性肠道炎症，可终生复发，其病因学复杂，发病机制仍不明确[1-2]。IBD包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)，克罗恩病(Crohn’s disease, CD)，以及未能诊断UC或CD的未定型结肠炎(indeterminate colitis, IC)[3-6]。目前，IBD已成为一种全球性疾病，据估计2017年全球有680万IBD患者，所致伤残引起的健康寿命损失年达 102万，在消化系统疾病中排第4位[7]。

近年来，我国IBD病例数正迅速增加，迁延反复的病程对患者的身心健康造成严重损害，经济负担也逐渐增大，该疾病已成为亟需解决的重要公共卫生问题[8-9]。然而，我国IBD的流行病学研究仍十分匮乏，既往研究主要集中在10年前，通常局限于少数地区，而且未描述疾病的长期趋势[10-12],尤其是我国华东地区，IBD流行病学资料仍为空白[13]。《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2018)》对IBD的诊断、治疗作了新的补充，因此,及时更新我国IBD的流行病学资料，可为了解IBD发病特征，探索其危险因素，以及优化相关公共卫生服务配置等提供科学依据。

本研究拟基于鄞州全民健康信息平台(以下简称鄞州平台)，采用回顾性队列研究，描述2011—2020年宁波市鄞州区常住居民炎症性肠病发病的分布特征，了解该地区炎症性肠病的疾病负担和发展趋势，为该地区疾病防治政策制定、卫生服务配置和病因学研究等提供基础数据。

1 资料与方法

1.1 数据来源

鄞州区地处浙江省宁波市，是宁波市最大的市辖区，全区常住人口约134万，2020年城镇化率82.23%，人口相对稳定[14-15]。自2005年起鄞州区建立了基于居民电子健康档案的卫生信息平台，于2010年基本完成平台建设，覆盖全区内所有1级及以上医院，及其附属的社区卫生服务中心和乡镇卫生院，涵盖该地区95%以上的常住居民，整合了居民的基本人口学信息、门诊和住院电子病历、死亡证明等信息，数据相对完整且实时传输[16-17]。2016年宁波市进行了行政区划调整，鄞州区管辖范围有所变化，原江东区管辖的行政区域被划入鄞州区，原属鄞州区的集士港镇、古林镇、高桥镇、横街镇、鄞江镇、洞桥镇、章水镇、龙观乡、石碶街道划归宁波市海曙区管辖[18]，本研究对行政区划调整前后的随访分别定义。本研究所使用的数据已通过北京大学生物医学伦理委员会的批准(批准号：IRB00001052-18013)。

1.2 研究设计

基于鄞州平台，采用队列设计，回顾性收集2010年1月1日至2020年12月31日期间平台内居民健康档案中所有鄞州区常住居民的登记信息，利用电子病历随访其IBD的就诊情况，利用死因监测获取其删失情况。

IBD新发病例：为排除现患病例对研究的影响，参考既往研究[19-20]，本研究拟设置1年的洗脱期，即IBD新发病例定义为在有登记信息 1年内无 IBD相关诊断、1年后首次诊断IBD且IBD为首要诊断的患者。

队列的开始时间：行政区划调整前就居住在鄞州区的研究人群队列开始时间定义为2011年1月1日或在鄞州平台中首次记录的日期加1年，行政区划调整后进入鄞州区的研究人群队列开始时间定义为2018年1月1日或在鄞州平台中首次记录的日期加1年。

队列的结束时间：IBD首次诊断日期、死亡日期、退出日期(行政区划调整导致的退出,其退出日期为2016年5月31日)、2020年12月31日，这四者中先发生的日期为队列的结束时间。

1.3 研究对象的选择

纳入标准：(1)2010年1月1日至2020年12月31日期间在鄞州平台有记录的所有常住居民，常住居民是指在当地居住6个月以上并在鄞州平台建立健康档案的人群；(2)2010年1月1日至2020年12月31日期间在鄞州平台记录大于1年。

排除标准：(1)IBD现患病例，定义为登记后1年内有IBD就诊的患者；(2)鄞州平台中的建档日期缺失；(3)个人唯一识别码缺失。

1.4 资料整理

变量的提取：从平台内健康档案相关表单提取变量，如个人唯一识别码(隐匿化)、性别、出生日期、建档日期、迁入迁出标志等；从平台内电子病历相关表单提取变量，如个人唯一识别码(隐匿化)、诊断名称、诊断编码、医疗机构编码、发病日期、诊断日期等。

IBD病例的识别：疾病诊断中文字符包含“炎症性肠病”“溃疡性结肠炎”“克罗恩病”“未定型结肠炎”或疾病诊断的国际疾病分类(International Classification of Diseases 10th edition, ICD-10)编码为 “K50”“K51”或“K52.3”，采用模糊匹配的方式识别IBD相关门诊和住院患者。IBD相关诊断记录提取后由两位消化科医生独立对诊断进行判断，不一致者共同商讨后决定。疾病的诊断名称若包含“疑似”“待查”“？”“待排”“可能”等字样，则认为这些诊断尚未明确，不纳入IBD确诊病例。对于既诊断过UC又诊断过CD的患者，以平台中最后一次就诊记录的诊断为准，最后按纳入排除标准确定最终的分析人群。

数据的匿名化与去隐私化处理：所有记录的身份证号、姓名等个人信息在提取前均已经过鄞州平台工作人员的匿名化和去隐私化处理，得到隐匿化的个人唯一识别码。

1.5 统计学分析

使用数据库管理软件Hive进行数据提取，使用Stata 16.0软件进行数据清理与统计分析。连续型变量符合正态分布的用均数±标准差，符合偏态分布的用中位数M和四分位距(interquartile range,IQR)表示，分类变量用频数和百分比表示。组间比较采用t检验、卡方检验或卡方趋势检验。

采用泊松(Poisson)分布估计发病密度及95%置信区间(confidence interval,CI)，发病密度等于一定时期内研究人群中 IBD新发病例数除以同时期该人群总观察人时，其中新发病例数为按研究对象的纳入排除标准筛选后，队列中新诊断 IBD的患者数量，总观察人时为按研究人群的纳入排除标准筛选后，每一位研究人群贡献的随访起点至随访终点的人时数之和，以人年为单位。计算研究人群IBD及其亚型UC、CD的总发病密度，以及各日历年、性别、年龄组等发病密度专率。双侧检验P<0.05认为差异有统计学意义。

1.6 敏感性分析

为评估结果的稳健性，本研究将从以下方面进行敏感性分析：(1)洗脱期设置：洗脱期对新发病例的识别有一定影响，本研究主分析中以1年作为洗脱期，敏感性分析则进一步加长洗脱期，以2年作为洗脱期定义数据库中的IBD新发病例；(2)2016年宁波市进行了行政区划调整，为排除行政区划调整对研究结果的影响，将剔除所有划出和新划入的人群进行分析；(3)考虑可能存在误诊，为了得到更为准确的发病率数据，将只有一次IBD相关就诊记录，且研究期间没有用过相关药物处方(我国IBD诊疗共识意见推荐的氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂四类药物)的患者视为非IBD患者，并重新计算发病率。

2 结果

2.1 研究人群的一般人口学特征

2011—2020年鄞州区累计登记本研究合格的研究对象1 496 427人，其中男性729 996人，占48.78%，中位入组年龄38.55岁(IQR: 25.68)，30～49岁年龄组占40.31%，总随访人年8 081 030.82，中位随访人年5.41(IQR: 5.29)。

2.2 IBD病例的一般人口学特征

研究期间共有1 217例IBD新发病例，其中UC 1 106例(90.88%)，CD 70例(5.75%)，IC 41例(3.37%)。男性(624例，51.27%)多于女性(593例，48.73%)，其中UC的男女比例为1.01∶1，CD的男女比例为1.50∶1。UC的中位发病年龄为50.82岁(IQR:18.77)，发病年龄在45～49岁组占比最高(15.01%)；CD的中位发病年龄为44.34岁(IQR:33.41)，发病年龄在25～29岁组占比最高(12.86%)。UC、CD、IC的发病年龄、发病日历年差异有统计学意义(P< 0.001)，性别分布差异无统计学意义(P=0.132，表1)。

表1 2011—2020年鄞州区常住居民炎症性肠病新发病例的人口学特征

2.3 研究人群的总发病密度

2011—2020年间鄞州区IBD的总发病密度为15.06/10万人年(95%CI: 14.23, 15.93)，其中UC的发病密度为13.69/10万人年(95%CI: 12.89, 14.52)，CD的发病密度为0.87/10万人年(95%CI: 0.68, 1.09)，IC的发病密度为0.51/10万人年(95%CI: 0.36, 0.69)。

2.4 IBD发病的人群特征

对于UC，男性发病密度为14.10/10万人年(95%CI: 12.96, 15.33)，略高于女性(13.29/10万人年，95%CI: 12.20, 14.45)；随年龄增长发病密度逐渐上升，45～49岁年龄组达到较高水平，随后略有上升，65～69岁年龄组发病密度最高，75～79岁组发病密度迅速下降，男、女年龄分布趋势基本一致(图1)。对于CD，男性发病密度高于女性(1.06/10万人年vs.0.68/10万人年)；由于CD新发病例数较少，年龄分布波动较大，青年和老年各有峰值(图2)。

图1 鄞州区溃疡性结肠炎性别、年龄组发病密度

图2 鄞州区克罗恩病性别、年龄组发病密度

2.5 IBD发病的时间特征

2011—2020年间，鄞州区IBD的发病密度在2011—2013年处于较低水平，2014—2016年呈迅速上升趋势，2016年达到峰值[24.62/10万人年(95%CI: 21.31, 28.30)]，2017—2020年略有下降。其中UC发病密度的时间变化趋势与IBD一致，2011—2016年逐渐增高，2016年峰值为22.88/10万人年(95%CI: 19.70, 26.44)，随后略有下降；而CD发病密度的时间分布呈波动上升，2014年发病密度最低，为0.10/10万人年(95%CI: 0.00, 0.57)，2019年达到峰值，为2.24/10万人年(95%CI: 1.37, 3.46，图3)。

UC, ulcerative colitis; CD, Crohn’s disease; IBD, inflammatory bowel disease.

2011—2020年期间，鄞州区IBD的发病密度总体呈上升趋势(趋势性检验：P= 0.003)，各日历年发病峰值主要分布于中老年年龄组，发病年龄构成随时间变化略有后移(图4)。

图4 2011—2020年鄞州区炎症性肠病发病密度年龄分布

2.6 敏感性分析

在敏感性分析中，将定义新发病例的洗脱期延长至2年，同时纳入2009年的数据，得到2011—2020年鄞州区IBD发病密度为15.88/10万人年(95%CI: 14.96, 16.84)，UC发病密度为14.37/10万人年(95%CI: 13.50, 15.29)，CD发病密度为0.95/10万人年(95%CI: 0.74, 1.21)，与主分析结果相近。人群分布上，男性的发病密度同样高于女性，发病年龄分布与主分析结果一致，时间分布趋势与主分析结果也一致，呈现随时间整体上升趋势，于2016年达到峰值，2017—2020年略有下降。

剔除所有由于行政区划调整划出和新划入鄞州区的人群后，得到2011—2020年鄞州区IBD发病密度为17.65/10万人年(95%CI: 16.55, 18.81)，UC发病密度为16.13/10万人年(95%CI: 15.07, 17.24)，CD发病密度为0.95/10万人年(95%CI: 0.71, 1.25)，与主分析结果相近。人群分布和时间分布趋势与主分析结果均一致。

剔除可能误诊的患者后，得到2011—2020年鄞州区IBD发病密度为11.52/10万人年(95%CI: 10.79, 12.29)，UC发病密度为10.67/10万人年(95%CI: 9.97, 11.40)，CD发病密度为0.72/10万人年(95%CI: 0.55, 0.93)，略低于主分析结果。

3 讨论

本研究基于鄞州全民健康信息平台数据，采用回顾性队列设计，描述了鄞州平台内常住居民IBD(UC、CD)的发病密度及其分布特征。本研究队列总随访人年8 081 030.82，IBD新发病例1 217例，UC患者(1 106人)远多于CD患者(70人)。2011—2020年间，IBD发病密度15.06/10万人年(95%CI: 14.23, 15.93)，其中UC为13.69/10万人年，CD为0.87/10万人年；男性发病密度高于女性，UC在中老年人群中发病密度较高，CD年龄分布波动较大，青年和老年各有峰值；2011—2016年IBD发病密度随年份呈上升趋势，随后略有下降。

IBD最早出现于西方国家，20世纪发病率不断增高，是全球IBD发病和患病最多的地区，而包括中国在内的新兴工业化国家20世纪50年代才开始出现IBD散发病例，由于调查方法、数据来源、人群背景等的差别，不同国家和地区之间IBD的发病率都存在着巨大的差异[21]。本研究估算鄞州区2011—2013年IBD发病密度为1.10～4.61/10万人年，与2011—2012年广东中山[22]、2012—2013年黑龙江大庆[23]、2010年湖北武汉[24]、2011—2012年广东广州[25]、2011—2012年中国香港[25]以及2012年云南省[26]基于前瞻性队列的研究结果相似(分别为3.14/10万人年、1.77/10万人年、1.96/10万人年、3.44/10万人年、3.06/10万人年、1.15/10万人年)，高于2011—2012年四川成都[25]和2011—2012年陕西西安[25]基于前瞻性队列估算的发病情况(0.58/10万人年、0.54/10万人年)。与西方国家相比，西方大部分国家或地区已处于发病率平稳期[21]，鄞州区2011—2020年UC的发病密度(13.69/10万人年)已接近甚至超过部分西方国家[合并发病率范围(6～15)/10万]，而CD的发病密度(0.87/10万人年)仍远低于西方大部分国家的水平[合并发病率范围(6～11)/10万][21]，如美国明尼苏达州奥姆斯特德县(Olmsted County, Minnesota, U.S.)的研究结果显示2000—2010年CD和 UC的年平均发病率分别为 10.7/10万、12.2/10万[27]，UC的发病率小于鄞州区，而CD发病率是鄞州区的12倍左右。既往研究发现，IBD通常先出现UC病例，随着时间推移，CD的发病人数会更高[21, 28]，而鄞州区CD的发病密度远小于UC，这提示鄞州区存在UC发病偏高的特点，可能与当地的遗传背景等因素有关联，也可能提示了鄞州区CD的诊断能力存在不足，乙状结肠镜检查或结肠镜检查的实施提高了 IBD尤其是UC 的检出率，但CD的诊断仍需完善，建议今后应进一步加强对UC的疾病进展监测，另外可以增加影像学筛查手段，提升CD诊断能力。

在人群分布上，鄞州区男性UC和CD发病密度都比女性高，与既往亚洲的研究结果保持一致，而西方国家女性CD发病率更高[29-30]。发病年龄上，鄞州区CD患者的中位发病年龄小于UC患者，且UC没有双峰分布，与既往亚洲人群的研究一致[30]；但鄞州区UC和CD的中位发病年龄与既往研究相比均更大，且CD在65～69岁组老年人群中存在第二个发病高峰，这与其他研究不完全一致。绝大多数研究表明 UC患者主要发病年龄为 30～40岁，CD主要发病年龄为20～30岁[29]，发达国家地区无论是20世纪40年代至90年代还是21世纪发病年龄均集中在上述年龄段[27, 31]，亚太地区研究显示UC患者中位年龄为 42岁，CD患者为34岁[25]，另外，我国云南省1998—2013年新发病例中UC和 CD患者初诊平均年龄分别为(46.61±15.03)岁和(38.77±17.0)岁[26]，而本研究中鄞州区UC患者的中位发病年龄为50.82岁，CD患者为44.34岁，这提示鄞州区IBD发病年龄呈迟发和晚发的特征，这可能是因为鄞州区一直未普及肠镜检查，而且大部分IBD患者的症状较轻而易被忽略，因而没有及时就诊，存在诊断延迟，但该推测仍有待开展前瞻性研究或肠镜筛查进行验证。不同时间年龄别IBD发病密度趋势有所不同，发病年龄构成随时间变化略有后移，也可能与近些年肠镜筛查人数增加，导致高龄组发现机会增加有关，提示当地医疗机构需进一步普及肠镜筛查，重视中老年人群中IBD的疾病负担。

时间趋势上，2011—2020年鄞州区IBD的发病密度发生了较大变化，2011—2013年发病密度在较低水平波动，自2014年迅速上升，提示鄞州区可能处于IBD演变的发病加速期[21]，发病密度上升可能与鄞州区的经济发展直接相关，由于生活方式的改变，工业化和城市化的进一步发展，携带遗传易感性突变的个体更广泛暴露于社会西化相关的环境因素，引发IBD，从而增加了新发IBD的患者[13]：鄞州区2020年全区城镇化率达到82.23%，比2010年提高5.52个百分点[15]，地区生产总值逐年上升，从2010年的814.63亿元上升至2019年的2 208.84亿元，人均生产总值十年来也稳步上升，从2010年的62 340元上升至2019年的142 414元[32-33]，达到发达国家水平，经济发展迅速，引起IBD发病密度激增。另外受经济发展的影响，人们对肠镜筛查的认识增强，民众也可更多获得医疗保健服务的机会，越来越多的临床医生接受系统的培训，对IBD的诊断能力也在提高，诊断工具不断完善，使得未被诊断的患者被发现[34]，也会引起发病密度的升高。鄞州区IBD发病密度在2016年达到峰值，而随后略有回落，2017—2019年发病密度置信区间与2016年存在交叉，处于平稳波动，与西方国家21世纪后发病率从上升转为平稳甚至有所下降的趋势一致[35]，鄞州区作为我国综合实力排在最前列的区县，经济发展水平已达到发达国家水平，这可能提示了鄞州区经济的快速发展引起IBD的发病情况已接近西方国家的发展趋势。另外，2020年IBD发病密度下降也可能是因为该年份新冠疫情对居民诊疗行为的影响，敏感性分析也排除了洗脱期设置和行政区划调整的影响，验证了结果的稳健性。

本研究的优势主要包括：采用基于人群的区域医疗卫生信息平台，以健康档案系统为基础构建回顾性队列，纳入全区95%以上的常住居民，覆盖全区所有医疗机构，并追回了区外就诊的信息，可以较为精准地获取个体的随访时间，与传统的以流调人群为分母的测算结果相比更为准确。但本研究也存在一定的局限性：没有对IBD患者进行病例验证，无法消除病例识别的错分偏倚，也不能直接区分新发与现患病例；研究对象仅为鄞州区的常住居民，将结论外推至宁波市或全国时仍待验证。

综上，2011—2020年鄞州区IBD发病密度呈较高水平，发病密度随时间呈上升趋势可能与诊断能力的提高、工业化发展等原因有关，医疗机构和卫生部门需重视IBD所带来的疾病负担。同时，仍需进一步提高对IBD的认识和诊断能力，避免诊断延迟，及时就诊治疗。将来仍需开展更大规模和更长随访时间的流行病学研究以补充我国IBD资料的空缺，为IBD的防治提供可靠的资料参考。