基于马尔可夫模型的社区人群糖尿病筛查预防心血管病的效果评价

王佳敏，刘秋萍，张明露，巩 超，刘舒丹，陈暐烨，沈 鹏，林鸿波，高 培,3△，唐 迅△

(1.北京大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系，北京 10019；2.宁波市鄞州区疾病预防控制中心，浙江宁波 3151011；3.北京大学临床研究所真实世界证据评价中心，北京 100191)

心血管病是全世界和我国的首位死因，糖尿病作为心血管病重要危险因素之一，目前已被国内外心血管病预防指南重点关注[1]。糖尿病筛查是早期发现并早期干预的基础，特别是近年来具有心血管病保护作用的新型降糖药物的出现，对心血管病的预防具有重要意义，但筛查引起过度诊疗的争议也需要同时考虑。一项系统综述表明，普通的健康体检对于降低心血管病事件和死亡的影响并不显著，反而会导致投入的预防性服务增加[2]。另外，国内外最新指南对于人群糖尿病筛查策略的推荐并不一致，《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》推荐在40岁及以上的人群中进行糖尿病筛查(B级证据)[3]，而美国糖尿病协会在2022年更新的《糖尿病医学诊疗标准》中已将人群糖尿病筛查的起始年龄从40岁提前至35岁(B级证据)[4]，美国预防服务工作组在2021年更新的《2型糖尿病的筛查建议声明》中也将筛查年龄从40岁提前到35岁，但仅推荐对35～70岁的超重或肥胖人群进行筛查(B级证据)[5]。考虑到目前我国人群糖尿病患病率不断上升，且知晓率、治疗率和控制率仍然较低[6]，人群糖尿病筛查对预防心血管病效果的证据缺乏，本研究拟在我国沿海发达地区的人群中采用马尔可夫(Markov)模型评价目前国内外最新指南推荐的糖尿病筛查的不同策略对预防心血管病的效果，为人群糖尿病筛查和公共卫生实践提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究人群的数据来源于中国鄞州电子健康档案研究项目(Chinese electronic health records research in Yinzhou, CHERRY)[7]，该项目通过整合浙江省宁波市鄞州区的区域卫生信息平台的个体数据，建立了以自然人群为基础的双向性队列研究，研究开始前已经北京大学生物医学伦理委员会审查批准(IRB00001052-16011)。研究对象的纳入标准：(1)2010年1月1日—2020年12月31日在区域卫生信息平台中有医疗记录，且具有唯一的健康档案号；(2)基线年龄为35～70岁。排除标准：(1)基线时有糖尿病或心血管病史者；(2)诊断为1型糖尿病或妊娠期糖尿病患者；(3)血糖检测数据缺失者。本研究中的2型糖尿病根据美国糖尿病协会2022年《糖尿病医学诊疗标准》[4]定义为空腹血糖7.0 mmol/L及以上，或者糖化血红蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)6.5%及以上，或者75 g葡萄糖耐量试验后2 h血糖11.1 mmol/L及以上。心血管病结局事件根据世界卫生组织推荐的定义[8]，按照国际疾病分类第10版(International Classification of Disease，10th edition，ICD-10)，包括冠心病(I21～I25)和脑卒中(I60～I69)，心血管病结局事件的诊断由专业医生在浙江省疾病监测及死因登记平台确认。

1.2 糖尿病筛查及干预策略的评估

研究探讨与机会性筛查(策略0)相比，在社区人群中进行糖尿病系统性筛查对心血管病的预防效果和健康收益，主要评估3种国内外不同指南最新推荐的筛查策略，分别为(1)策略1，在40～70岁人群中进行筛查[《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》推荐]；(2)策略2，在35～70岁人群中进行筛查(2022年美国糖尿病学会《糖尿病医学诊疗标准》推荐)；(3)策略3，在35～70岁的超重或肥胖人群中进行筛查(美国预防服务工作组2021年更新的《2型糖尿病的筛查建议声明》推荐)，超重或肥胖根据中国标准定义的体重指数(body mass index, BMI)为24 kg/m2及以上。根据文献和指南，机会性筛查下未诊断的糖尿病延迟6年才被临床诊断[9]；系统性筛查下，在基线时对所有满足筛查条件的人群进行空腹血糖筛查，结果为阳性(空腹血糖7.0 mmol/L及以上)才接受强化血糖干预以达到指南推荐的控制目标(HbA1c<7%)。

1.3 马尔可夫模型的构建

1.3.1模型结构 根据研究目的，本研究参考既往研究构建马尔可夫模型[10]，共划分为血糖正常(S1)、无心血管病的糖尿病(未检出)(S2)、无心血管病的糖尿病(机会性筛查检出)(S3)、无心血管病的糖尿病(系统性筛查检出)(S4)、糖尿病合并冠心病(S5)、糖尿病合并脑卒中(S6)和死亡(S7)7个状态(图1)。在模型中个体根据目前所处的状态按照各个分支的发生概率选择路径进入下一个状态，在一定时间内按照健康状态间相互转换的概率模拟疾病发病的过程，累积各个健康状态和状态转换过程的健康效用。马尔可夫模型一共设定10个周期，每个周期为1年，估计研究人群10年内的心血管病和死亡的结局。

S，status; CVD，cardiovascular disease; CHD，coronary heart disease.

1.3.2模型参数 马尔可夫模型的参数主要包括状态转换概率和健康效用(表1)[2,9,11-16]，模型参数尽可能从CHERRY研究的队列人群中直接获得，无法从CHERRY队列中获得的参数将从既往文献研究中提取。本研究只考虑与糖尿病和心血管病患病状态有关的生命质量，即假设未患有糖尿病和心血管病时的生命质量最高，健康效用值为1，死亡所对应的生命质量最低，健康效用值为0。根据疾病的发展累积各个健康状态和状态转换过程的健康效用值计算质量调整生命年(quality-adjusted life year, QALY)。

表1 马尔可夫模型中的参数及其来源

1.4 统计学分析

采用R 4.1.1软件进行统计学分析，队列人群基线特征的分类变量使用频数(百分数)描述，连续变量使用均数(标准差)描述。分类变量的组间比较使用卡方检验，连续变量的组间比较采用t检验，均采用双侧检验，显著性水平α取0.05。评价筛查策略预防心血管病的效果指标包括可获得的生命年和QALY、可预防的心血管病发病数或全因死亡数，并计算相应的需筛查人数(number needed to screen，NNS)。采用单因素敏感性分析评估筛查方法的灵敏度变化对结果的影响。采用概率敏感性分析估计糖尿病发病率、筛查方法的灵敏度、强化干预措施的效应强度的不确定性，随机数设为1，进行10 000次模拟，根据概率敏感性分析得到的分布估计效果指标的95%不确定性区间(uncertainty interval,UI)。

2 结果

2.1 队列人群的基线特征

本研究共纳入289 245名研究对象，男性的平均年龄、教育程度、吸烟率、未检出糖尿病的患病率、体重指数、腰围、空腹血糖、HbA1c和收缩压水平均高于女性(P<0.001，表2)。

表2 研究人群的基线特征

2.2 糖尿病筛查策略的效果比较

与机会性筛查相比(表3)，最新指南推荐的3种系统性筛查策略都可以预防更多的心血管病发病数和全因死亡数，在40～70岁人群中筛查(策略1)、在35～70岁人群中筛查(策略2)以及在35～70岁且超重或肥胖的人群中筛查(策略3)可预防的心血管病发病数分别222(95%UI: 180～264)例、227(95%UI: 185～271)例和131(95%UI: 98～164)例。3种筛查策略对预防冠心病、脑卒中及全因死亡均有效果，也可以增加更多的生命年和QALY。

不同筛查策略之间比较发现，将筛查起始年龄从40岁(策略1)降低到35岁(策略2)，每预防一例心血管病发病数的需筛查人数从1 184(95%UI: 994～1 456)人增加至1 274(95%UI: 1 067～1 564)人，但两种策略可预防的心血管病发病数、全因死亡数和可增加的QALY均相似。与仅降低筛查起始年龄的策略2相比，如果在降低筛查年龄到35岁的同时考虑超重或肥胖的危险因素(策略3)，虽然可预防的心血管病发病数、全因死亡数和可增加的QALY减少，但总筛查人数从289 245人大幅度减少至106 589人，筛查后需强化干预的人数也从11 330人减少至5 086人，每预防一例心血管病发病数的需筛查人数也减少了460(95%UI: 185～724)人，体现出明显的效率。

2.3 敏感性分析

单因素敏感性分析的结果显示(图2)，随着筛查方法的灵敏度增加(如降低空腹血糖或HbA1c筛查的切点值或采用并联筛查的策略)，3种筛查策略每预防一例心血管病发病数的需筛查人数均减少，显示出更高的筛查效率；在35～70岁且超重或肥胖的人群中筛查(策略3)的需筛查人数始终最少，而在基层实践中筛查方法的灵敏度越低，3种筛查策略之间需筛查人数的差异越大，考虑超重或肥胖的筛查策略的效率则越有优势。概率敏感性分析10 000次模拟结果提示，对于每预防一例心血管病发病数和全因死亡数的需筛查人数，策略3被选为最优策略的频率均最高(分别为99.50%和88.00%)。因此，单因素敏感性分析和概率敏感性分析的结果与主分析结果一致。

Strategy 1，systematic diabetes screening in Chinese adults aged 40-70 years; Strategy 2，systematic diabetes screening in Chinese adults aged 35 to 70 years; Strategy 3，systematic diabetes screening in Chinese adults aged 35-70 years with overweight or obesity(BMI ≥ 24 kg/m2).FPG，fasting plasma glucose; HbA1c, glycated hemoglobin.

3 讨论

本研究采用马尔可夫模型评估了目前国内外最新的3个指南推荐的人群糖尿病筛查策略预防心血管病的效果，发现在我国沿海发达地区的人群中采用各指南推荐的糖尿病筛查策略均能获得更多的健康收益。这一结果与丹麦的一项研究一致[17]，该研究显示与机会性筛查相比，糖尿病系统性筛查可降低16%的心血管病发病数和21%的全因死亡数。但英国的一项多中心整群随机对照试验提示糖尿病系统性筛查并不能降低心血管病发病数[18]，这种差异可能是由于英国基层医疗条件较好并定期提供全民健康体检服务，导致糖尿病的诊断率更高，而使糖尿病筛查效果的边际效用不明显。

目前关于人群糖尿病筛查起始年龄的研究较少，一项基于美国人群的模型研究显示从30～45岁开始进行糖尿病筛查，每一千人可以减少3～9例的心肌梗死的发病数以及2～5例的全因死亡数[19]。另一项基于美国人群的研究发现，针对不同起始年龄进行糖尿病筛查，随着年龄的增加需筛查人数均减少，而在35岁时出现明显的下降[20]。考虑到上述情况，美国糖尿病学会和美国预防服务工作组两个专业机构均在最近更新的指南中降低了糖尿病筛查的起始年龄，但目前仍缺乏我国人群的研究证据。

本研究发现美国糖尿病学会的最新指南与我国指南相比，将糖尿病筛查的起始年龄从40岁提前至35岁，需筛查的人数增加，但预防心血管病效果的增益并不明显，提示现阶段在我国人群中单纯降低糖尿病筛查的起始年龄可能并没有明显的优势；而美国预防服务工作组推荐的仅在35～70岁的超重或肥胖人群中筛查，可预防的心血管病发病数的绝对数量虽然减少，但需要筛查的总人数也大幅度减少，而每预防一例心血管病发病数的需筛查人数也最少，体现出明显的筛查效率。考虑到目前我国肥胖和超重率不断上升[21]，肥胖和超重人群中糖尿病患病率远高于体质量正常的人群[6]，且患心血管病的风险增加，本研究提示将超重或肥胖人群作为糖尿病筛查优先考虑的目标人群可以提高筛查效率，从而以较小的筛查人数的成本获得更多的预防心血管病的收益，这与一项基于美国人群的成本效果研究的结论一致[22]。

由于在我国人群评估糖尿病筛查效果的研究较少见，本研究采用马尔可夫模型的方法，补充了国内外不同指南推荐的人群糖尿病筛查策略预防心血管病效果的证据，可为我国指南的更新提供依据。

本研究的局限性包括仅评估了糖尿病筛查预防心血管病和全因死亡的效果，后续研究将考虑筛查策略对其他并发症的影响，全面评估糖尿病筛查的健康收益。另外，评估糖尿病筛查效果时，未考虑筛查和治疗的货币成本，本研究计算的需筛查人数体现了筛查需付出的代价，后续可进一步开展成本效果分析以提供更全面的决策依据。虽然本研究针对模型参数不同来源导致的不确定性进行了敏感性分析，且提示了结果的稳健性，但本研究的区域人群数据也可能会影响结论的外推性，还需要在其他人群中开展更多研究，以根据不同的人群特征和资源条件制定因地制宜的循证筛查策略。

综上所述，本研究提示在我国发达地区人群中根据现有的最新指南开展糖尿病系统性筛查可降低心血管病发病和全因死亡，但仅降低筛查起始年龄从40岁到35岁就对预防心血管病效果的增益并不明显，如果降低筛查的起始年龄到35岁就需要同时考虑超重或肥胖的危险因素以便提高筛查效率，公共卫生实践中应根据经济发展水平和资源投入情况合理选择筛查策略。