社区人群他汀干预策略预防心血管病效果的马尔可夫模型评价

巩 超，刘秋萍，王佳敏，刘晓非，张明露，杨 瀚，沈 鹏，林鸿波，唐 迅△，高 培,3△

(1.北京大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系，北京 100191；2.宁波市鄞州区疾病预防控制中心，浙江宁波 315101；3.北京大学临床研究所真实世界证据评价中心，北京 100191)

预防心血管病是重要的公共卫生研究问题之一，西方发达国家最新的心血管病预防指南普遍推荐基于风险评估的他汀类药物预防干预策略[1]，例如2019年《美国心脏病学会/美国心脏协会心血管病一级预防指南》推荐采用汇总队列公式进行风险评估并对十年风险高于7.5%的40～79岁人群采用他汀类药物预防性干预(Ⅰ级推荐，A级证据)[2]；2021年《加拿大心血管病学会预防成人心血管病的血脂异常管理指南》也建议根据弗明汉风险评分对十年风险高于20%的40～75岁人群采用他汀类药物干预(强烈推荐，高质量证据)[3]。2019年世界卫生组织(World Health Organization, WHO)更新了适用于包括中国人群在内的全球21个地区的心血管病风险评估工具，包括了无实验室指标的简易模型和带有实验室指标的复杂模型两种，以兼顾模型的准确性和可推广性[4]，并在用于基层卫生机构的全球心血管病防控HEARTS工具包中推荐对风险高于20%的人群采用他汀类药物干预[5]。

虽然2019年《中国心血管病风险评估和管理指南》[6]推荐了采用中国动脉粥样硬化性心血管病风险预测研究(prediction for atherosclerotic cardiovascular disease risk in China, China-PAR)模型作为中国人群心血管病风险评估工具(Ⅰ级推荐，C级证据)，并给出了高危人群风险分层的相应切点(十年风险高于10%)，但该指南并未明确建议针对高危人群进行他汀类药物的预防干预策略。考虑到目前国外指南普遍推荐的基于风险评估的他汀干预策略在中国人群心血管病一级预防中效果的证据缺乏，本研究拟在我国沿海发达地区的人群中采用马尔可夫(Markov)模型分别评价基于WHO模型和China-PAR模型进行风险评估并针对高危人群采用他汀干预策略预防心血管病的效果，一方面可以为心血管病预防实践的公共卫生决策提供依据，另一方面也可为后续进一步开展随机对照试验提供线索。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究人群来源于中国鄞州电子健康档案研究(Chinese electronic health records research in yinzhou, CHERRY)项目[7]，这是一项在浙江宁波经济发达地区开展的双向性队列研究，已通过北京大学生物医学伦理委员会的批准(批准号：IRB00001052-16011)。研究对象的纳入标准为：(1)2010年1月1日至2020年12月31日在区域卫生信息平台有医疗记录，且有效身份识别的健康档案号唯一的居民；(2)基线年龄在40～79岁。排除标准为：(1)基线有心血管病史；(2)随访期间无任何一次总胆固醇(total cholesterol, TC)或高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)测量值可用于风险评估。

研究涉及的变量包括研究对象的基本信息(年龄、性别、居住地以及迁入迁出情况等)、用于风险评估的健康指标(腰围、体重指数、收缩压、血脂水平、吸烟史、糖尿病病史和心血管病家族史等)和健康结局三部分。健康结局包括研究对象的疾病和死亡发生的时间、对应的国际疾病分类第十版(International Classification of Diseases-10th, ICD-10)编码，用于计算心血管病结局事件发生率和死亡率。CHERRY研究以每年至少一次的频率更新结局事件信息，本研究采用WHO推荐的心血管病结局事件定义[4]，包括冠心病(Ⅰ21～Ⅰ25)和脑卒中(Ⅰ60～Ⅰ69)，系统中的心血管病结局事件诊断由专业医生在浙江省疾病监测及死因登记平台核查确认。

1.2 模型模拟的他汀干预策略

本研究将分别比较4种策略：策略0，不采取基于风险评估的他汀干预的常规策略，作为本研究的对照；策略1，采用WHO简易模型进行心血管病风险分层，根据WHO的推荐[5]，以10%和20%作为低、中、高危风险分层的切点，并对高危人群使用他汀干预；策略2，采用WHO复杂模型进行心血管病风险分层，以10%和20%作为低、中、高危风险分层的切点，并对高危人群使用他汀干预；策略3，采用China-PAR模型进行心血管病风险分层，依据《中国心血管病风险评估和管理指南》[6]的推荐，以5%和10%作为低、中、高危风险分层的切点，并对高危人群使用他汀干预。在心血管病一级预防的他汀干预策略下，按照上述指南推荐，对中危人群采取生活方式干预(包括戒烟、限盐和控制体质量)，高危人群采取生活方式加他汀药物干预，比较不同策略的健康结局。

1.3 马尔可夫模型的构建

与前期研究[8]一致，马尔可夫模型的状态转换图主要划分为4种健康状态(图1)，分别为未患心血管病(Status 1)、患有心血管病(Status 2)、死于心血管病(Status 3)和死于其他疾病(Status 4)。研究对象根据目前所处的状态按照各个分支的发生概率选择路径进入下一个状态，在一定时间内按照健康状态间相互转换的概率模拟疾病发病的过程，累积各个健康状态和状态转换过程的健康效用。马尔可夫模型每个循环周期设定为1年，共模拟10年，在这10个周期内死亡的个体将进入吸收状态，即不再模拟疾病的发展，10个周期结束后仍然存活的个体也将停止其状态转换过程的模拟，通过模拟人群疾病发生发展的过程，估计10年心血管病相关结局。

CVD, cardiovascular diseases; P1, probability from CVD-free status to alive with CVD status; P2, probability from CVD-free status to CVD death status; P3, probability from CVD-free status to non-CVD death status; P4, probability to stay alive without CVD; P5, probability from alive with CVD status to CVD death status; P6, probability from alive with CVD status to non-CVD death status; P7, probability to stay alive with CVD.

马尔可夫模型的参数主要包括健康状态的效用值、干预措施的效应值以及不同状态之间的转换概率，详见表1[9-13]。状态转换概率的参数尽可能从CHERRY研究的队列人群中直接计算获得，干预措施的效应值及健康状态的效用值与前期已发表的研究一致[8]。考虑到基线不同年龄组的心血管病发病率存在较大差异，本研究按照基线年龄每10岁一组将人群划分为4组，分别进行状态转换概率的参数估计。本研究只考虑与心血管病患病状态有关的生命质量，即假设未患有心血管病时的生命质量最高，死亡所对应的生命质量最低，根据疾病的发展累积各个健康状态和状态转换过程的健康效用值计算质量调整生命年(quality-adjusted life year, QALY)。

表1 马尔可夫模型的效应值参数及其来源

1.4 统计学分析

队列人群的基线特征连续变量用均数±标准差表示，分类变量用频数(%)表示，连续变量和分类变量分别采用t检验和卡方检验比较组间差异，均为双侧检验，显著性水平为α=0.05。在主分析部分，计算不同干预策略下的心血管病事件发生数、死亡数和全因死亡数等结局事件数、人群的总体生存时间和QALYs等健康收益以及每预防一例心血管病事件或死亡的需干预人数(number need to treat, NNT)，比较他汀干预的不同策略预防心血管病的效果。考虑到马尔可夫模型的状态转换概率参数对结果的影响，对心血管病发病率进行单因素敏感性分析；考虑到干预措施效应风险比参数的不确定性，采用蒙特卡罗模拟的方法进行10 000次模拟，获得95%不确定性区间(uncertainty interval,UI)。本研究使用R 4.0.5统计软件进行分析。

2 结果

2.1 队列人群的基线特征

本研究共纳入225 811名研究对象(表2)，其中男性105 550人，女性120 261人，男性的平均年龄、心血管病家族史比例、吸烟率、体重指数、腰围和血压水平均高于女性，女性的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇水平高于男性(P<0.001)。

表2 研究人群的基线特征

2.2 他汀干预的不同策略的效果比较

如表3所示，与不采取基于风险评估的他汀干预的策略0相比，采用WHO简易模型的策略1可以预防的心血管病事件为3 482例(95%UI: 2 110～4 661)，采用WHO复杂模型的策略2为3 685例(95%UI: 2 255～4 912)，采用China-PAR模型的策略3为3 895例(95%UI: 2 396～5 181)。策略1、2和3每预防一例心血管病事件使用他汀的NNT分别为22人(95%UI: 14～54)、21人(95%UI: 14～52)和27人(95%UI: 17～67)。比较三种策略发现，采用China-PAR模型的策略可预防的心血管病事件更多，而WHO简易模型或复杂模型在每预防一例心血管病事件的需干预人数方面更有优势。

表3 他汀干预的不同策略之间的效果比较

2.3 敏感性分析

单因素敏感性分析的结果(图2)显示，心血管病事件的发生数在不同策略之间的差别随不同年份的基线心血管病发病率的增高而增大。在概率敏感性分析中，对于可预防的心血管病事件数，采用China-PAR模型的策略3被选为最优策略的频率为100%；而对于每预防一例心血管病事件的需干预人数，采用WHO复杂模型的策略2被选为最优策略的频率最高(99.9%)，因此，单因素敏感性分析和概率敏感性分析的结果与主分析结果一致。

Strategy 0, usual care without cardiovascular risk assessment; Strategy 1, statin treatment strategy based on cardiovascular risk assessment using the WHO non-laboratory-based model; Strategy 2, statin treatment strategy based on cardiovascular risk assessment using the WHO laboratory-based model; Strategy 3, statin treatment strategy based on cardiovascular risk assessment using the China-PAR model.WHO, World Health Organization; China-PAR, prediction for atherosclerotic cardiovascular disease risk in China.

3 讨论

本研究发现在我国沿海发达地区的40～79岁人群中采用西方发达国家指南普遍推荐的基于心血管病风险评估的他汀干预的不同策略均能获得更多的健康收益。他汀干预策略在心血管病一级预防中的效果已经在西方人群中得到实验研究的广泛证实，例如2016年发表在《柳叶刀》上的一项meta分析表明，在心血管病一级预防中，他汀类药物能显著降低心血管病事件和死亡的风险[14]，但目前仍缺乏中国人群的研究证据。

本研究采用马尔可夫模型分析的结果与其他国家的研究结果相似。一项利用22个国家86个前瞻性队列数据开展的模型研究对基于弗明汉(Fra-mingham)风险评分等心血管病风险评估的他汀干预策略进行了比较，发现不同策略可获得的健康收益和效率相近，每预防一例心血管病事件，需要使用他汀类药物干预的人数为37～39人[15]；另一项基于丹麦人群的队列研究对西方国家五个不同的心血管病一级预防指南推荐的他汀干预策略进行了比较，也发现不同策略的预防效率相近，每预防一例心血管病事件需要使用他汀类药物干预的人数为27～32人，但英国、加拿大和美国心脏病学会/美国心脏协会推荐的他汀干预策略可获得的健康收益更多，更适用于人群的心血管病一级预防[1]。这些研究结果提示推行他汀干预策略应当因地制宜，充分考虑干预策略在目标人群中可获得的健康收益。

从心血管病风险评估工具的选择来看，本研究提示采用China-PAR模型可以获得更多的健康收益，而采用预测变量指标更少的WHO简易/复杂模型则更有效率。一项基于美国全国健康与营养调查数据开展的他汀干预策略的效果评价研究发现，与基于实验室指标的弗明汉风险评分相比，结合基于非实验室指标的风险评估工具的多阶段序贯筛查策略可避免25%～75%的实验室检测，并能够达到相似的健康收益[16]。风险评估工具在基层实践中的可推广性会受到预测变量指标测量可及性的影响，结合WHO简易/复杂模型的序贯筛查策略，在发展中国家基层实践中可能更有优势。

考虑到我国人群心血管病发病率目前仍处在持续上升阶段[17]，本研究在单因素敏感性分析中考虑了心血管病的不同发病率水平对结果的影响，无论心血管病发病率水平随时间还是随人群发生变化，结果显示心血管病发病率越高，基于风险评估的他汀干预策略预防心血管病的效果越好，而采用不同的风险评估工具的三种策略的健康收益的差异也越明显。

本研究的局限性包括未考虑他汀干预的不良反应，但2021年《英国医学杂志》最新发表的一篇mata分析提示他汀干预的获益远大于其副作用[18]；另外，虽然本研究计算的需干预人数已经体现了干预需付出的代价，但在后续研究中还需进一步考虑经济成本开展相关策略的成本效果分析，以提供更加全面的决策依据。本研究中针对模型参数不同来源导致的不确定性进行了敏感性分析，且提示了结果的稳健性，但本研究的区域人群数据可能会影响结论的外推性，因此还需要在其他人群中开展更多研究，以便提供中国人群的本土证据。

综上，本研究提示在我国发达地区人群中采用西方国家心血管病一级预防指南普遍推荐的基于风险评估的他汀干预策略能够取得更好的健康效果；在风险评估工具的选择上，采用China-PAR模型可以获得更多的健康收益，而采用预测变量更少的WHO模型则更有效率。