泻肺定喘汤对慢性阻塞性肺疾病急性加重期痰热阻肺型患者血清MMP-2、TGF-β1、SOD及肺功能的影响❋

冯 超， 王秀兰， 李春盈

(海南省中医院， 海口 570203)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一种以气道受限为特点的常见呼吸系统炎症性疾病，患者有慢性支气管炎病史，一旦发病病情则呈现进行性发展[1]。COPD好发于中老年男性，其病机复杂，目前认为与环境污染、吸烟等因素相关。随着研究的深入，炎症因子和氧化应激失衡被认为是影响病情发展的重要因素[2]。气道炎症反应长期存在可导致气道组织重构，病情不可逆转。受到感染影响，COPD可急性发病，患者在短期内呼吸道症状加重，甚至肺功能持续恶化，严重时可危及生命，减少COPD急性发病、促使急性期患者快速恢复是临床治疗的关键[3，4]。西医治疗本病以抗感染、化痰平喘联合应用为主，但效果有限，不能有效预防气道重塑且无法满足个体化治疗需求[5]。

中医认为痰浊内阻是COPD发病的基础，受到外感六淫、饮食不节等因素影响，痰浊郁而化热影响肺之宣发肃降功能而发病，临床证型以痰热阻肺证多见[6]。泻肺定喘汤由中医治喘名方定喘汤化裁而来，在益肾扶正的基础上加强了泻肺平喘之力，更符合痰热阻肺型患者的治疗需求。本研究观察泻肺定喘汤对痰热阻肺型慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)患者的疗效及机制，现报告如下。本研究通过海南省中医院医学伦理委员会批准(批准号20171003)。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2017年11月至2020年4月于海南省中医院肺病科就诊的AECOPD患者102例，按随机数字表法分为对照组和观察组各51例。其中对照组51例，男32例，女19例；观察组51例，男33例，女18例，2组患者一般情况比较差异无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准[7]COPD诊断标准： 患者既往咳嗽咳痰反复发作，伴气喘，呼吸费力；体格检查可见桶状胸，肺部叩诊过清音；吸入支气管舒张剂后测定第1秒用力呼气容积(exhale volume by force 1 second，FEV1)/用力肺活量(forced vital capacity，FVC)<70%；胸片示肋间隙增宽。急性期诊断标准：临床症状较前加重，出现发热、咳嗽及脓痰增加、呼吸困难加重等其中1项，严重时可出现喘息，白细胞、C反应蛋白(c reactive protein，CRP)、降钙素原(procalcitonin，PCT)升高。

表1 2组患者一般资料比较

1.2.2 中医诊断标准 痰热阻肺证的诊断标准[8]：主要症状有咳嗽、咳黄痰；次要症状有口干、大便秘结、舌暗红苔黄腻、脉弦滑。

1.3 纳入标准

患者入院时均诊断为AECOPD，要求于海南省中医院肺病科住院治疗；患者纳入研究前均签署受试知情同意书；中医证型为痰热阻肺证；均为初次接受治疗者。

1.4 排除标准

本研究受试药物过敏者；合并肺结核、肺部感染、恶性肿瘤者；谷丙转氨酶高于2倍正常上限者(即>80U/L)；精神障碍不配合治疗者；合并呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征者；近期使用激素、免疫抑制剂等；肾功能障碍者；凝血功能障碍者。

1.5 治疗方法

1.5.1 主要药物 茶碱缓释片(广州迈特兴华药业，国药准字H44023791)100 mg/片；布地奈德吸入剂(AstraZeneca Pty Ltd，批号H20140475)1 mg/支；异丙托溴铵(勃林格殷格翰药业，批号H20150159)2 mL/支；头孢哌酮舒巴坦(辉瑞药业，批号20171006)2.0 g/支。

1.5.2 对照组 采用西医治疗方法，入院后经验性抗感染，给予化痰止咳、平喘治疗。茶碱缓释片100 mg，每日2次。布地奈德吸入剂1 mg+异丙托溴铵2 mL+0.9%氯化钠注射液3 mL混合后雾化吸入，每日3次。头孢哌酮舒巴坦2 g，每12 h给药1次，静滴。

1.5.3 观察组 在对照组治疗基础上联合泻肺定喘汤。方药组成：炙麻黄10 g，胆南星10 g，茯苓15 g，桑白皮10 g，姜竹茹10 g，葶苈子10 g，黄芩10 g，法半夏10 g，地龙10 g，款冬花10 g，僵蚕10 g，苦杏仁10 g，生甘草3 g组成。高热者加生石膏30 g；便秘者加大黄6 g；口苦口干者加柴胡10 g。由海南省中医院肺病科中药房统一提供中药煎液，每日1剂，2组患者均连续治疗2周。

1.6 观察指标

1.6.1 疗效观察 治疗前后对2组患者进行慢阻肺评估测试(assessment of COPD，CAT)[7]、改良呼吸困难评分(medical research councildyspnoea scale，mMRC)测试和临床疗效比较。CAT可分为7个项目，各项目分值最高5分，依据严重程度分3级，分值分别为1、3、5，分级越高说明越严重。mMRC评分依据严重程度分为5级，用0～4表示，级数越高说明呼吸困难越显著。临床疗效评价[8]：显效：治疗后咳嗽咳痰、气喘明显改善，较治疗前发作频率降低2/3以上或症状体征恢复急性发病前状态；有效：治疗后咳嗽咳痰、胸闷气喘等症状比治疗前发作频率降低1/3以上但不足2/3；无效：治疗后症状体征均未改善。

1.6.2 肺功能检测 治疗前后由海南省中医院肺病科肺功能室统一检测患者FEV1/FVC、FEV1、FVC值。

1.6.3 实验室指标检测 抽取患者空腹静脉血后统一由检验科检测，ELISA法测定血清基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD) 、C反应蛋白(C reactive protein，CRP)、转化生长因子-β1(transforming growth factor-β，TGF-β1)水平，具体步骤严格按照说明书进行。降钙素原(procalcitonin，PCT)采用酶联免疫荧光法测定。CRP正常值:≤10 mg/L，PCT正常值：<0.5 ng/mL。

1.6.4 不良反应 根据病情严重程度采取相应措施，不良反应严重时退出研究。

1.7 统计学方法

2 结果

2.1 2组患者CAT评分、mMRC评分比较

2组患者治疗前CAT评分、mMRC评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；组内比较，治疗后2组患者CAT、mMRC评分均降低(P<0.05)；组间比较，治疗后观察组CAT、mMRC评分低于对照组(P<0.05)(见表2)。

表2 2组患者CAT评分、mMRC评分比较(分，

2.2 2组患者临床疗效比较

观察组无效者5例，总有效率90.20%；对照组无效者15例，总有效率70.59%，差异有统计学意义(P<0.05)(见表3)。

表3 2组患者临床疗效比较 [例(%)]

2.3 2组患者肺功能比较

2组患者治疗前肺功能比较差异无统计学意义(P>0.05)；组内比较，治疗后2组患者FVC、FEV1、FEV1/FVC均提高(P<0.05)；且治疗后观察组FVC、FEV1、FEV1/FVC高于对照组(P<0.05)(见表4)。

表4 2组患者肺功能比较

2.4 2组患者血清MMP-9、IL-6、SOD比较

2组患者治疗前血清MMP-9、IL-6、SOD比较差异无统计学意义(P>0.05)；组内比较显示，治疗后2组患者血清MMP-9、IL-6降低，SOD升高，差异均有统计学意义(P<0.05)；组间比较显示，治疗后观察组血清MMP-9、IL-6低于对照组，SOD高于对照组(P<0.05)(见表5)。

表5 2组患者血清MMP-9、IL-6、SOD比较

2.5 2组患者血清CRP、TGF-β1、PCT比较

2组患者治疗前血清CRP、TGF-β1、PCT比较差异无统计学意义(P>0.05)；组内比较显示，治疗后2组患者血清CRP、TGF-β1、PCT均降低(P<0.05)；且治疗后观察组血清CRP、TGF-β1、PCT低于对照组(P<0.05)(见表6)。

表6 2组患者血清CRP、TGF-β1、PCT比较

2.6 2组患者不良反应比较

2组患者不良反应均以恶心呕吐、肝功能异常、皮疹为主，观察组总发生率17.65%，对照组13.73%，差异无统计学意义(χ2=0.071，P>0.05)(见表7)。

表7 2组患者不良反应比较[例(%)]

3 讨论

AECOPD具有治疗难度大、死亡率高等特点，感染是COPD急性加重的最重要因素。及时控制感染可有效改善预后，降低病死率。但COPD患者由于病程长，感染反复发作，是多重耐药菌检出的高发人群，头孢菌素类药物治疗往往效果有限[9]，联合中药治疗有助于提高临床疗效[10]。

评估感染的改善情况对于临床医师判断AECOPD患者转归有重要作用。CRP是急性时相反应蛋白，细菌感染时其数值显著升高[11]。PCT是降钙素前体，多项研究表明，其对细菌诊断的敏感性明显高于CRP及白细胞[12]。AECOPD患者体内IL-6等促炎因子升高，可攻击线粒体，导致能量代谢障碍和脂质过氧化，进而使氧自由基堆积[13]，还可抑制免疫应答，损伤血管内皮功能，引起高凝状态甚至微血栓，加重组织缺血缺氧[14，15]。吴阳[16]发现，AECOPD患者存在气道高反应和IL-6高表达，且与肺功能恶化程度呈正相关。氧化应激失衡与AECOPD关系密切，SOD是机体内重要的抗氧化因子，随着SOD水平持续降低，机体炎症反应可进一步恶化[17，18]。本研究结果显示，治疗后观察组血清IL-6、CRP、PCT低于对照组，SOD高于对照组，说明泻肺定喘汤有增效抗炎与抗氧化应激的作用。

纤维化是COPD气道重构的基础，预防纤维化进程在延缓气道重构的病理过程中发挥着重要作用。TGF-β做为转化生长因子-β超家族蛋白，其中TGF-β1是由单核细胞分泌公认的致纤因子，AECOPD患者小气道阻塞程度越高，则血液中TGF-β1水平升幅越大[19]。于晴[20]发现，AECOPD患者血清中TGF-β1水平明显高于健康同龄人群，降低TGF-β1水平有助于延缓病情。MMP-9是一种锌依赖性蛋白酶，可增强机体炎症反应，促使IL-6等促炎因子水平升高[21]。MMP-9还能诱导炎症细胞黏附聚集于肺及支气管组织，影响细胞外基质的分解与重塑，最终形成气道重塑[22]。本研究结果显示，治疗后2组患者血清MMP-9、TGF-β1均显著降低，且与对照组比较观察组降低更明显，提示联合泻肺定喘汤治疗更有助于缓解病情。

COPD属于中医学“肺胀”范畴，病位在肺，脾肾两脏亦可累及，痰浊阻滞是其发病的根本。《诸病源候论》曰：“肺主于气，邪乘于肺则肺胀……故气上喘逆，鸣息不通。”患者长期饮食不节、嗜食肥甘厚味、外感六淫等因素均可引动痰邪，郁久化热最终形成痰热阻肺证。笔者认为此类患者治疗当以清热化痰为主，此时万不可盲目应用益肾健脾之品，以免加重热邪使病邪留恋不去。泻肺定喘汤是海南省中医院肺病科治疗本病的常用方，方中麻黄宣肺解表、平喘，为全方君药；胆南星清热化痰、消肿；桑白皮泻肺平喘，与麻黄合用一升一降，促进肺宣降功能恢复；苦杏仁宣肺平喘，加强麻黄宣肺功效，且具有化痰止咳功效；姜竹茹清热化痰、安神，与桑白皮合用清热化痰之力增；黄芩可清解上焦热邪，具有清热解毒功效；法半夏燥湿化痰、散结消肿，上述药物合为臣药；茯苓益气健脾、化痰安神；葶苈子泻肺平喘、化痰，促进痰浊消除；地龙平喘且具有利尿化瘀功效，符合久病多瘀的发病特点，并可避免病邪入里；款冬花化痰止咳；僵蚕祛风化痰，对于清除新痰及顽痰均有较好的疗效，上述药物合为佐药；生甘草清热解毒为使药，全方以清热化痰为主，宣肺与化痰泻肺共调，标本兼顾，促进肺宣降功能恢复。本研究中所有患者不良反应均为一过性，其程度轻且治疗后消失。联合泻肺定喘汤治疗后观察组CAT、mMRC评分低于对照组，肺功能指标FEV1/FVC、FEV1、FVC均高于对照组，表明西医治疗联合泻肺定喘汤能够明显增强痰热阻肺型AECOPD患者的疗效。根据本研究结果认为，泻肺定喘汤的作用机制主要包括[23，24]通过降低IL-6水平，纠正氧化应激失衡，中断恶性循环，减轻气道炎症反应；通过降低MMP-9、TGF-β1水平，在减轻气道炎症反应的同时预防纤维化与气道重塑，改善预后，本研究可为临床治疗痰热阻肺型AECOPD提供治疗方案。