安罗替尼联合AN方案一线治疗驱动基因阴性晚期肺腺癌的回顾性研究

欧章松 余锡贺 刘喜娟 王爱井

广东省中西医结合医院，广东省佛山市 528200

肺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤疾病，近几年该病的发病年龄随着国民生活方式的转变亦越来越小，引起社会广泛关注。肺癌按照组织学分类可分为非小细胞肺癌、小细胞肺癌两种，前者约占80%[1]，具有侵袭性强、起病隐匿等特点，许多患者确诊时已是局部晚期或晚期。表皮生长因子受体(Ep-idermal growth factor receptor,EGFR)驱动基因阴性晚期肺腺癌在非小细胞肺癌中占据比例较低，有关于该病患者的针对性一线治疗方案较少，通常采用含铂的双药方案进行化疗[2]，但起效缓慢且疗效欠佳。为此我院近期联合安罗替尼辅治EGFR驱动基因阴性晚期肺腺癌，安罗替尼是一种我国自主研发的多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂[3]，能够一定程度上改善患者的生存质量，且兼具良好的安全性。不过就目前而言，安罗替尼用于EGFR驱动基因阴性晚期肺腺癌的二、三线治疗较多，而关于其一线治疗的相关研究较少，故笔者做如下阐述。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选定本院于2019年2月—2021年2月收诊的驱动基因阴性晚期肺腺癌患者86例，分层随机法区别其为试验组(43例)、对照组(43例)。诊断标准:符合《国际肺癌研究协会/美国胸科学会/欧洲呼吸学会肺腺癌的国际多学科分类》[4]中有关于驱动基因阴性晚期肺腺癌的标准。纳入标准:(1)86例患者均由伦理委员会审核通过，且已完成知情同意书的签署流程；(2)预计生存期>3个月；(3)均为EGFR 基因突变阴性野生型；(4)病史资料完整。排除标准:(1)依从性差；(2)严重免疫系统疾病或有凝血异常者；(3)合并其他恶性肿瘤疾病；(4)认知障碍。脱落与剔除标准:(1)用药期间发生严重不良事件者；(2)因故不能坚持用药治疗者；(3)主动撤除知情同意书者。试验组中女19例，男24例；年龄47～78岁，平均年龄(63.95±7.42)岁；TNM分期：Ⅳ期16例，ⅢB期27例。对照组中女18例，男25例；年龄46～76岁，平均年龄(63.39±7.78)岁；TNM分期：Ⅳ期15例，ⅢB期28例。两组上述基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法 两组共性方法：均予以维生素补充、水化利尿、止吐、抑酸护胃等常规治疗。对照组采用AN方案，方法：予以患者奈达铂(批准文号：H20050563，生产厂家：齐鲁制药有限公司)静脉滴注治疗，剂量为75mg/m2，持续3h，每周第1天治疗。另予以患者培美曲塞(批准文号：H20103287，生产厂家：齐鲁制药有限公司)静脉滴注治疗，剂量为500mg/m2，持续10min，每周第1天治疗。单个疗程21d，共2个疗程。试验组在上述基础上应用安罗替尼，方法：予以患者盐酸安罗替尼胶囊(批准文号：H20180003，生产厂家：正大天晴药业集团股份有限公司)温水口服治疗，每日早餐前应用1次，单次剂量为10mg。单个疗程21d，1～14d使用，随后停用7d，共2个疗程。

1.3 观察指标 (1)观察两组用药42d后的客观缓解率、疾病控制率。出现新病灶或病灶长径总和增加，视为疾病进展；病灶长径总和的缩小幅度<30%，肿瘤标志物水平有所下降，且不良反应减少，视为病情稳定；病灶长径总和的缩小幅度>30%，肿瘤标志物水平大幅下降，且不良反应明显减少，视为部分缓解；病灶已全部消失，视为完全缓解。客观缓解率=(部分缓解+完全缓解)/总例数×100%，疾病控制率=(病情稳定+部分缓解+完全缓解)/总例数×100%。(2)分析两组用药42d后的糖类抗原125(Carbohydrate antigen 125,CA125)、细胞角蛋白19片段(Cytokeration Fragment Antigen221-1,CYFRA21-1)水平。空腹静脉血采集完成，以3 000r/min的速度行有效离心，随后做好上层血清提取、冷冻箱保存等工作，采用化学免疫分析法及相应试剂盒(由美国雅培公司提供)对CA125水平进行检测；采用酶联免疫吸附法及相应试剂盒(由赫澎生物科技有限公司提供)对CYFRA21-1水平进行检测。(3)比较两组用药42d后的肺癌生存质量测定量表(Functional assessment of cancer therapy-lung,FACT-L)总分。采用FACT-L量表完成对驱动基因阴性晚期肺腺癌患者的测评，该量表包括肺癌附加关注、功能状况、情感状况、社会/家庭状况及生理状态5个维度，量表共144分，评分高提示生存质量佳。(4)对比两组用药42d后的不良反应发生情况，不良反应包括脱发、呕吐、手足综合征、疲劳、粒细胞减少、高血压、贫血。

2 结果

2.1 两组近期疗效比较 试验组的客观缓解率、疾病控制率均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组近期疗效比较[ n(%)]

2.2 两组肿瘤标志物水平比较 用药前两组CA125、CYFRA21-1水平相比，差异不明显(P>0.05)；用药后试验组CA125、CYFRA21-1水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组肿瘤标志物水平比较

2.3 两组生存质量比较 用药前两组FACT-L总分相比，差异不明显(P>0.05)；用药后试验组FACT-L总分高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组生存质量比较分)

2.4 两组不良反应发生情况比较 试验组的疲劳发生率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组脱发、呕吐、手足综合征、粒细胞减少、高血压及贫血的发生率相比，差异不明显(P>0.05)。见表4。

表4 两组不良反应发生情况比较[ n(%)]

3 讨论

肺腺癌早期多为胸闷、痰血、发热及咳嗽等常见呼吸系统症状，绝大部分患者会因此误认为普通呼吸系统疾病，以至于错过最佳就诊治疗，导致病情进入晚期，失去手术机会，仅能接受化疗、放疗、生物治疗等[5]。一般而言，若驱动基因阴性晚期肺腺癌患者的身体耐受性允许，临床主要采用传统化疗方案，尤其是EGFR野生型，可有效延长患者的生存时间[6]。不过即便如此，肺癌相关死亡仍较普遍，整体生存质量欠佳。随着临床医学在分子与基因层面取得进步，临床发现肿瘤转移、生长的关键在于有无新的血管生成，肿瘤体积的增大会导致其组织间产生低氧环境，通过刺激前血管因子释放的方式加快新的血管生成，而这期间较为关键的前血管因子即为内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)。有报道[7]显示VEGF会增加肿瘤的血管通透性，增大其内皮细胞间隙，促使肿瘤细胞获取相关营养物质，同时具有诱导血管生成的作用。基于此，临床认为寻找一种针对血管生成有良好抑制作用的分子靶向药物较为关键。

培美曲塞是一种多靶点抗叶酸化疗药物[8]，可通过干扰叶酸代谢途径(细胞复制过程中)的方式抑制细胞分裂、DNA复制所需的多个关键酶，减少胸腺嘧啶核苷与嘌呤的生物生成，进而产生细胞增殖抑制作用，以此改善驱动基因阴性晚期肺腺癌患者的病情状况[9]。奈达铂是一种抗癌机制与顺铂相似的第二代铂类抗癌药，可通过结合DNA碱基的方式阻碍DNA的复制，具有抗瘤谱广、无须水化、肾毒性低等特点，相较于顺铂而言更具用药安全性。李函阳等学者[10]报道，将上述两种药物联合用于驱动基因阴性晚期肺腺癌治疗中，整体疾病控制率较高，且毒副反应较少。不过在本次研究结果中，对照组的客观缓解率、疾病控制率均低于试验组，原因可能与培美曲塞、奈达铂两种药物均无法抑制肿瘤的新血管生成有关，故疗效相对欠佳。

安罗替尼作为多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂[11]，能够以抑制成纤维细胞生长因子受体-1、血小板衍生生长因子受体及血管内皮生长因子受体活化的方式避免新的血管生成[12]，通常用于晚期非小细胞肺癌三线及以上的治疗。本次研究发现，试验组的FACT-L总分明显高于对照组，提示安罗替尼联合培美曲塞、奈达铂对驱动基因阴性晚期肺腺癌患者进行一线治疗的效果显著，能够有效提高其生存质量，这与徐天亮学者[13]的学术结论大致相同。不过就不良反应方面，本文结果与张林锋学者[14]的文献内容有所不同，虽然均认为安罗替尼的不良反应可控，但在组间比较中有统计学意义的不良反应并不一致，可能与纳入标准、选择偏倚等因素有关。另外，本次研究并未出现安罗替尼常见的咯血反应，但在临床药物使用时仍需注意，一旦出现2级咯血，需立即暂停用药，恢复后减量使用；而若出现3级或3级以上咯血，则需终止用药。

血清CA125是一种浓度较低的碳水化合物抗原，若出现组织变性或肿瘤浸润，会在组织结构受到破坏后于血液中释放，进而促使其浓度提升，能够有效反映肿瘤患者的病情进展。CYFRA21-1是一种在正常人群中表达较低的非小细胞肺癌标志物，该标志物会于癌变时由上皮释放进入血液，从而用于判断肿瘤患者的预后情况[15]。本文结果显示，试验组的上述两项肿瘤标志物水平均低于对照组，提示联合安罗替尼辅治驱动基因阴性晚期肺腺癌患者，可有效保障其预后。

综上所述，针对EGFR驱动基因阴性晚期肺腺癌患者，采用安罗替尼联合AN方案进行一线治疗，能够发挥良好的抗肿瘤功效，且整体安全性良好，值得临床推广。但本次研究仍存在样本量小、随访时间短等不足之处，仍需进一步进行相关研究，以保证对患者治疗的精准性。