治疗滤泡性淋巴瘤的新药——PI3K抑制剂copanlisib

刘媛媛 张国平

临沂市中心医院药学部，山东省沂水县 276400

滤泡性淋巴瘤(Follicular lymphoma,FL)是一类B细胞增殖性肿瘤，起源于滤泡中心细胞，是在临床中比较常见的惰性非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma,NHL)其中一种，大约占临床新诊断NHL的22%[1]。FL的临床病程长，临床患者中位生存期可达6～8年，但经临床治疗缓解后复发率高并且易于向弥漫大B细胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)转化。在临床治疗中如何提高FL患者的生存期，抑制患者的FL向DLBCL的转化成为改善FL患者生存质量的关键点[2]。copanlisib是一种新型静脉注射型泛Ⅰ类磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂，主要抑制恶性B细胞中表达的PI3Kα和PI3Kδ异构体的活性[3]，用于既往已接受至少2种系统性疗法治疗后，病情复发的FL成人患者，可恢复患者FL肿瘤细胞的凋亡过程。

1 PI3K抑制剂

copanlisib由拜耳公司研制，于2017年9月被美国FDA批准用于三线治疗成人FL。结构式见图1[4]。给药方法为28d为1个周期，每周期治疗3周，1次/周，每次输注1h，最大耐受剂量为0.8mg/kg[5]。

图1 copanlisib的结构式

2 作用机制

磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)属于脂激酶家族成员， 磷脂酰肌醇-3-激酶介导的信号通路是人体细胞内重要信号转导通路之一,此通路调节细胞的增殖、分化、凋亡等系列活动。因此,PI3K被认为与人类的多种恶性肿瘤的发生、发展与转归密切相关[6]。根据结构和功能将PI3K分为3种类型，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，不同类型的 PI3K在人体生理活动中发挥着不同的功能。Ⅰ型PI3K主要包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ 和PI3Kδ[7]。 PI3Kα 的突变与肿瘤的发生发展相关；PI3Kβ 能够激活血小板，与血栓性疾病的发展相关，并且在 PTEN 缺失的肿瘤中，PI3Kβ 会促进患者肿瘤的恶变；PI3Kγ 和 PI3Kδ 主要与免疫系统和造血系统有关，与免疫、血液肿瘤以及炎症的发生密切相关。PI3K抑制剂的开发研究已成为当前临床抗癌新药研究的热点之一，copanlisib是一种PI3K抑制剂，能抑制PI3Kα和PI3Kδ两种激酶亚型，恢复患者FL肿瘤细胞的凋亡过程。

3 药代动力学

在临床试验NCT00962611[5]中，患者接受28d为1个周期的治疗，每周期的第1、8和15天分别接受静脉输注copanlisib，输注时间为1h，并在输注前8h禁饮食，在输注后3h方进食。研究显示患者最大耐受剂量(Maximum tolerated dose,MTD)为0.8mg/kg，在给药后0.5～1h达到Cmax，然后是长达168h的快速、多像和缓慢下降的血浆浓度—时间曲线。copanlisib的几何平均Cmax和AUC(0～25h)在0.1～1.2mg/kg范围内，随给药剂量的增加而发生中度至高度的变异，变异系数为30%～50%，在给予最大耐受剂量0.8mg/kg剂量下，患者间有较大的变异度(Cmax为73%，AUC为47%)，终末半衰期为38.2h(变异系数43%)，每周1次给药未观察到药物蓄积现象，在给药第1个周期的第8天copanlisib的平均谷浓度为4.92μg/L(范围为2.74～23.0)。在健康志愿者的临床试验中[8]copanlisib在体内迅速分布，体积分布为1 870L，平均终末消除半衰期为52.1h(范围为40.4～67.5h)，整体清除率为24.8L/h。copanlisib主要以原形存在于血浆中，吗啉代谢物M1是唯一的循环代谢物(5%)，在20～34d的收集间隔内，放射性总平均回收率为约86%：粪便中约64%，尿中约22%， copanlisib原形是排泄在尿液和粪便中的主要成分，回收率分别为15%和30%，另外代谢物M1和M2是排泄在尿液和粪便中的主要物质。肾功能不全患者对copanlisib的药物代谢动力学影响非常小，因此无须调整用药剂量。copanlisib通过排除原型和氧化代谢发生的双重消除模式降低PK相关药物相互作用的风险。

4 药效动力学

在第一次的输注copanlisib后，53例患者(93%)出现了预计的药效学作用，copanlisib的暴露[AUC(0～25)]与血糖水平相关，观察到的最大变化是从基线几乎线性增加到接近1 000μg/L的血浆AUC(0～25)，而在较高暴露水平下变异性增加[5]。另外，在21例非糖尿病患者中，进行配对的18FDG-PET扫描评估copanlisib暴露与FDG摄取之间的关系，其中有19例患者在基线水平、治疗第1个周期的第3和4天观察到copanlisib暴露与FDG摄取存在弱相关性，其中7例患者FDG摄取显示降低>25%[5]。

5 临床疗效

在临床试验NCT00962611[5]中，在48例实体瘤患者中，仅在MTD扩张队列的患者中观察临床疗效，1例患者(2%)达到完全缓解(Complete response，CR)，2例患者(4%)达到部分缓解(Partial response，RP)，15例患者(31%)达到临床病情稳定，另外有15例患者(31%)出现了疾病进展。达到CR的患者是具有PIK3CA和PTEN突变的子宫内膜癌，完整的PTEN蛋白损失，在治疗10个周期后达到CR。

9例NHL患者中，1例FL患者获得CR，6例患者获得PR(5例FL患者和1例弥漫大B淋巴瘤患者)，2例弥漫大B淋巴瘤患者出现了疾病进展，7例NHL应答者均具有PI3KCA野生型状态，1例患者完全PTEN损失，2例PTEN表达低，2例PTEN表达阳性，2例PTEN表达未知；2例疾病进展患者PTEN表达均较低。

在临床试验NCT01660451[9]中，入组了104例以前接受过最少2种系统性疗法治疗后但病情复发的滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者，其中33例无痛淋巴瘤患者和51例侵袭性淋巴瘤患者接受了copanlisib，组织学类型为滤泡性淋巴瘤(48.5%)和外周T细胞淋巴瘤(33.3%)。大多数患者(78.6%)应用过利妥昔单抗，54.8%是利妥昔单抗难治性的。评估了80例患者的疗效，惰性队列中位治疗反应时间为52d(范围0～109d)，侵略性队列为51d(范围0～117d)，惰性队列中客观缓解率为43.8%(14/32)，侵略性队列为27.1%(13/48)。

在惰性队列和侵略性队列中，中位无进展生存期分别为294d(范围0～874d)和70d(范围0～897d)，中位缓解持续时间(DOR)分别为390d(范围0～825d)和166d(范围0～786d)。copanlisib单药治疗的总缓解率(ORR)为59%(n=104，95%CI:49～68)[10]，其中完全缓解率(CR)为14%；DOR为12.2个月(范围：0+，22.6个月)。在惰性队列和侵略性队列中，中位总生存期分别为657d(范围0～958d)和183d(范围0～1 017d)，在观察的第12个月，总生存率为69%和42%。

6 不良反应

在临床试验NCT00962611[5]中，有86%的患者(49例)患者发生了copanlisib治疗相关的药物不良反应，包括高血糖症(63%)、恶心(37%)和高血压(21%)。最常见的3级药物不良反应是高血糖症(30%)、高血压(14%)和皮疹(7%)，另外有1例发生≥3级腹泻。有14例患者(25%)因发生了药物相关性不良反应而改变给药剂量(包括延迟给药、中断给药或减少剂量)，其中停药的主要原因为疾病进展(n=38)，仅有4例停药是因为患者发生了药物良反应，其中有1例患者是因为发生了左室收缩功能障碍的剂量限制性毒性。临床试验NCT01660451[9]中，常见不良事件包括高血糖症(57.1%，3级以上不良事件发生率为23.8%)、高血压(54.8%，3级以上40.5%)、腹泻(40.5%，3级以上4.8%)，均可控。28.6%的患者出现中性粒细胞减少症(4级11.9%)。另外有研究表明[9]，84例患者中，有32.1%的患者可发生严重的药物不良反应，其中有4例患者因应用药物而死亡。

copanlisib抑制PI3Kα和PI3Kδ异构体，FDA批准三线用于治疗FL，对FL疗效较好，但治疗过程中可能发生严重药物不良反应，应用期间应谨慎。copanlisib刚刚上市，其疗效和安全性有待进一步验证。