脂肪酸氧化代谢病的治疗和管理

王舒婷 冷俊宏

天津市妇女儿童保健中心 300000

脂肪酸氧化障碍(FAOD)是由线粒体中脂肪酸运输和代谢所涉及的酶和蛋白质的基因突变引起的一组罕见的常染色体隐性遗传代谢性疾病。FAOD患者无法将脂肪酸转化为三羧酸循环中间体，例如乙酰辅酶A，进而影响后续线粒体内β-氧化供能[1-3]，常会出现严重威胁生命的后果[4-5]。患者在婴儿期即可表现出临床症状，也可能在青少年或成年时期才出现症状，尤其是在新陈代谢需求增加的时候，例如饥饿、感染、长时间运动、手术及妊娠等应激状态下。FAOD患者的临床表现有高度异质性，最常见的临床表现包括低酮性低血糖、肝功能异常、心肌病、横纹肌溶解和脑发育异常，急性发病时可出现昏迷、猝死。通过新生儿遗传代谢病筛查可以发现FAOD患者并尽早治疗，同时做好患者教育、随访和管理，对于防止发病及猝死至关重要。

1 介绍

当碳水化合物摄入减少，禁食时间延长或能量需求增加时，人体的糖原贮存将减少甚至耗竭。在这种情况下，心脏、骨骼肌和肝脏80%的能量需求需要由脂肪酸氧化来供给，而FAOD患者却无法实现[6]，因此在日常生活中他们会面临能量失衡带来的各种风险，需要进行治疗和良好的生活管理才能避免危险发生。

线粒体脂肪酸氧化过程主要包括脂肪酸的摄取和活化、肉碱循环、β氧化循环和电子转移几大部分。25种酶和转运蛋白共同构成该途径。这其中有18种蛋白质的缺乏已被证实可以引起人类相应的疾病。脂肪酸氧化障碍(Fatty acid oxidation disorders, FAOD)主要包括：原发性肉碱缺乏症(Primary carnitine deficiency, PCD)、肉碱棕榈酰转移酶Ⅰ缺乏症(Carnitine palmitoyltransferaseⅠdeficiency,CPT-Ⅰ)、肉碱棕榈酰转移酶Ⅱ(Carnitine palmitoyltransferaseⅡdeficiency,CPT-Ⅱ)、肉碱酰基肉碱移位酶缺乏症(Carnitine acylcarnitine translocase deficiency, CACT)、短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(Short-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency, SCADD)、中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(Medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency, MCADD)、长链3-羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(Long chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency, LCHAD)、极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(Very long chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency,VLCADD)、三功能蛋白缺乏症(Trifunctional protein deficiency, TFPD)、中/短链羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(Medium- and short-chain hydroxyacyl-CoA dehydrogenase,M/SCHAD)、异丁酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(Isobutyryl-CoA dehydrogenase deficiency，IBD)、多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(MADD)[6]。

2 FOAD的临床表现

FAOD临床表现多样，尤其是在依赖脂肪酸氧化产生能量的器官，如心脏、肝脏、骨骼肌[1]，因此FAOD研究主要集中在可能导致严重后果甚至死亡有关的器官系统，如心脏、肝脏。进一步的研究发现骨骼肌等其他组织也会受到潜在的危及生命的并发症的影响，例如横纹肌溶解。

FAOD的临床症状可发生在婴幼儿期或成年期，症状可随时发生，从婴儿早期开始，患者就面临严重威胁生命的急性能量失代偿风险[2，7]。在107例脂肪酸氧化障碍患者中，84%的患者在2岁以前发病，有近1/3的患者在新生儿期发病[8]。这些患者多数(46%)表现为低酮性低血糖；其他报道的婴儿期发病的症状包括禁食或分解代谢诱发的昏迷，瑞氏综合征样发作，心肌病变及急性肌溶解症状[8]。在婴儿期或儿童早期未出现症状的患者并不意味着今后不会发病。例如：1例报道的病例，患者既往体健，16岁时出现反复出现由运动诱发的横纹肌溶解，导致8次住院[9]；1例疑似心肌炎的年轻人，直到20岁才开始出现明显临床表现而被诊断为FAOD[10]。

总体而言，临床证据已经表明，不可预知的临床症状使FAOD的诊断和管理具有极大挑战性。目前，FAOD的健康管理通常涉及饮食和生活方式的调整，但目前尚无相关的诊疗指南。此外，治疗潜在的危及生命的合并症(如感染、发热、低血糖、横纹肌溶解症)对患者的生存至关重要[11]。通过有效的患者管理可以显著改变FAOD患者的生活质量[12]。患者及其家人需要权衡生活的各方面，因为任何营养和体力活动的改变都可能引发能量代谢失常。

3 FAOD患者的一般管理

FAOD的管理主要指饮食限制，以尽量减少对长链脂肪酸分解代谢的依赖，并预防危象发生，FAOD的营养指南因不同亚型和是否存在症状而不完全相同。

对于LCHADD/TFPD等更易发生代谢失常的患者，建议膳食中蛋白质和碳水化合物的摄入量符合相应年龄的膳食指南，而其中每日摄入热量的20%应来源于中链甘油三酯(MCT)[13]。膳食中的长链脂肪应减少，同时确保必需脂肪酸摄入量，如α-亚油酸和亚油酸的足够入量[13]。对于存在肉碱缺乏的患者，建议补充肉碱进行替代，其用量应根据血中肉碱水平进行调整，避免肉碱过量。有短期研究显示，高蛋白饮食增加了LCHADD/TFPD患者的能量消耗，降低了能量摄入，提示高蛋白饮食可能比高碳水化合物饮食有益处[14]。对MCADD患者而言，饮食采取对心脏健康有利为原则。对于MCADD或长链FAOD患者(LC-FAOD，包括VLCADD、LCHADD和TFPD)不伴或少有症状的患者，暂不需要在饮食中限制脂肪，但对于症状严重的LC-FAOD患者，长链脂肪酸应被MCT替代[15]。目前尚未公布CPT-Ⅱ的具体膳食指南，治疗与其他LC-FAOD类似。饮食管理通常是基于对所有因素的整体评估，包括何种疾病、出现症状的年龄和症状持续时间。例如在婴儿期出现症状的LC-FAOD患者可能需要高度限制性的饮食干预，而那些在成年后才出现症状的患者可能只需要运动时补充MCT。

补充中链甘油三酯的作用是绕过任何LC-FAOD缺陷，从而使身体正常利用脂肪酸。然而，这可能导致三羧酸循环相关酶出现失衡，需要进一步补充。需要注意的是，MCT在MCADD患者中是被禁止的。另外，一天中何时补充MCT对于能量利用至关重要，在特定时间补充MCT，尤其是运动之前可以提高能量的可利用度[16]。目前正在研究中的一种替代治疗药物是三庚烷，一种奇碳MCT，由甘油骨架上的3个七碳脂肪酸组成。与MCT，以及乙酰基-CoA不同，在代谢时，三庚烷以3-碳丙酰基-CoA的形式，以及4-和5-碳酮体提供了额外的能量来源[7]。这种额外的补充剂通过亲核作用，阻止关键底物的耗尽，恢复糖异生的能量生产[17]，三庚烷在绕过酶缺陷的同时保留了三羧酸循环功能。另外，VLCADD患者在饮食中限制长链脂肪酸，这会提高必需脂肪酸和脂溶性微量营养素缺乏的风险[18]。这些患者可能需要补充二十二碳六烯酸或必需脂肪酸中含量较高的油脂，包括亚油酸和α-亚油酸，以满足必要的营养需要[18]。

禁食会耗尽糖原储存，迫使身体使用脂肪酸来获取能量，因此，避免禁食是预防与FAOD有关的代谢失常的关键。婴儿时期，不管是母乳喂养或是人工喂养，如果要中断夜间喂奶，必须采取额外的预防夜间出现饥饿的措施[18]。此外，国际遗传代谢学会(Genetic Metabolic Dieticians International)也推荐了针对低年龄VLCADD患者的指南。指南指出，在无症状患者中，对于年龄<4个月的患者，禁食时间应限制在不超过4h(每增加1个月的月龄时间约增加1h)，而有症状患者的最长禁食时间应比无症状患者建议的减少2h。同样，根据国际遗传代谢学会的研究，MCADD的健康婴儿应与未发生MCADD的婴儿有相同的喂养间隔(年龄<4个月，最长禁食4h；年龄5～12个月，月龄每增加1个月最长禁食4h+1h)[19]。此外，治疗指南建议睡前吃富含复合碳水化合物的零食，以防止夜间出现能量代谢失常[18]，另外患者还要防止营养过剩和体重过度增加，因为减肥会容易导致代谢危象。

最后，患者常在生活方式上也有需要格外注意的事项，如避免体力活动，以尽量减少葡萄糖耗竭，预防代谢失常发生。

4 针对FAOD临床症状的治疗和管理

4.1 心脏 脂肪酸供能占心脏能量需求的70%，因此FAOD患者通常表现为心功能不全[20]。以心脏表现为主的FAOD多见于LCHADD、TFPD、新生儿CPT-Ⅱ和VLCADD[1]，MCADD少见报道[21]。由FAOD引起的心脏表现的两个主要类别是心肌病和心律失常。在FAOD患者中，心脏症状常出现在新生儿时期或儿童早期。当新生儿经历饥饿时，其糖原储存会耗尽，随后依靠脂肪酸氧化获取能量，进而引发症状。有些患者在成年期才会出现明显的心脏状况，一般也是发生在应激状态下，如禁食、剧烈运动、发热或疾病[1]。

心脏受累在FAOD患者中很常见，这是儿童早期猝死的一个疑似原因[22]。心肌病，通常即刻在出生后出现[7]。与FAOD相关的心肌病最常见的形式是扩张型心肌病，扩张型心肌病可以无症状，也可以表现为充血性心力衰竭，这取决于心室功能障碍的程度。心律不齐通常也在出生后出现，此时对脂肪酸氧化的需求最高，经常导致婴儿猝死综合征[23]。许多未发现/未诊断FAOD的新生儿在可能在治疗之前就死于急性心律失常。因此，在婴儿猝死综合征的病例中，应考虑由FAOD引起的急性心律失常[23]，但不能忽视的是任何年龄都可能出现心律失常[7]。

对于因FAOD而出现心脏症状的患者，目前没有被证实有效的针对性治疗方案。目前的管理办法通常是治疗当前的心脏症状(心律失常/心肌病)，这些现有的干预措施包括降低有氧运动强度、使用β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、利尿剂、血管收缩剂、联合疗法等。随着心肌病或心律失常的出现，患者通常需要改变生活方式，包括降低有氧运动强度。

4.2 肝脏 FAOD的肝脏表现以MCADD和LC-FAOD最为常见，包括VLCADD、LCHADD、婴儿CPT-Ⅱ和CPT-Ⅰ以及CACTD[1]。继发于FAOD的肝功能损害通常发生在婴幼儿期，并呈现不同的严重程度，从偶发性低酮性低血糖到轻度肝功能损害，再到严重肝病或Reye样综合征[3]。肝脏症状也发生在成年人的危急期[3]。夜间禁食可促进脂肪分解和酮体的生成，但在FAOD患者中，β氧化损伤影响酮的生成和对糖原储存的依赖。糖原储备减少后可表现为低酮症性低血糖，如果出现低血糖而不伴有血清酮体水平升高，是评估低血糖患者疑似FAOD的关键指标[24]。在新生儿中，继发于FAOD的低酮性低血糖通常表现为肾上腺素刺激症状和/或中枢神经系统损害的迹象如嗜睡、癫痫、呼吸暂停或昏迷等，如果治疗不及时极易出现猝死[2]。FAOD被认为是婴儿猝死综合征死亡的潜在因素。肝功能障碍的症状同时包括黄疸、大便苍白、肝大、胆汁淤积和肌张力减低[8]。FAOD患者的低血糖只要及时处理可以即刻缓解，一般对婴幼儿以2ml/kg静脉输注葡萄糖，大龄儿童和成人以12～15mg/(kg·min)静脉输注葡萄糖可缓解。FAOD继发性低酮低血糖长期治疗的目标是避免激发脂肪酸分解代谢。FAOD肝危象儿童的标准干预措施包括避免使用脂肪酸氧化抑制剂(如丙戊酸、非甾体抗炎药和水杨酸盐)、不使用静脉脂肪乳以及给予左旋肉碱治疗(经肠内或静脉给药50～300mg/kg)。此外, 膳食中减少长链脂肪酸摄入同时补充MCT，临床症状可能会改善[8]。肝脏症状通常在执行严格营养摄入方案的1个月内可以缓解。这些治疗方法在短期效果上可以改善症状，但仍存在出现低血糖和肌肉症状的风险[8,17]。

4.3 骨骼肌 脂肪酸是静息肌的主要能量来源，约占其能量需求的85%。糖原储存在长时间运动后通常会消耗殆尽，从而迫使机体依靠脂肪酸分解代谢进行能量代偿。对FAOD患者而言横纹肌溶解风险增加，可能发生慢性肌肉损伤。以骨骼肌病为主的FAOD在LCHADD、TFPD、VLCADD和迟发性CPT-Ⅱ中最为常见[1]。与FAOD在新生儿中的症状相反，FAOD的骨骼肌病症状常出现在成年人中。幼儿在运动水平发育和行走过程中可能会出现早期肌肉损伤的症状[25]，或者，在耐力型运动、饥饿或生理应激(如麻醉、病毒性疾病、情绪应激、寒冷、睡眠剥夺)之后出现某些症状。

目前对FAOD患者横纹肌溶解症的发病机制尚不清楚[26]，但已知横纹肌溶解症可由禁食或运动触发。横纹肌溶解症可能引起从肌无力和肌红蛋白尿导致的亚临床肌酸激酶升高，到间质和肌细胞水肿、血管收缩、色素引起的急性肾功能衰竭等医学急症[27]。目前尚无预防与FAOD相关横纹肌溶解症发病的治疗方法，对于确诊FAOD的患者，通常建议避免剧烈或长时间运动[28]，对于未诊断FAOD的患者，出现不典型横纹肌溶解症(即肌无力和肌红蛋白尿频频发生)，应考虑鉴别是否存在FAOD[27]。

4.4 神经 多项研究评估了不同亚型FAOD患者的神经心理结局，其中MCADD和LC-FAOD患者出现语言缺陷、运动或学习问题等症状[28]。此外，部分SCADD患者存在发育障碍。

源于FAOD的神经病变是不可逆的，并且是进行性的，然而，对这种临床表现的病理生理学还没有明确的认识。因此，除了生活方式的改变和推荐的与其他LC-FAOD相关的长链甘油三酯饮食限制之外，没有具体的管理指南，常见的周围神经病变的治疗包括物理治疗来管理疼痛和功能丧失[29]。

5 总结

FAOD是一组罕见的、潜在危及生命的常染色体—隐性遗传性疾病，影响广泛的器官系统，在其发病的时机和严重程度上可能难以预料。此外，其基因型与表型之间的联系并不清楚，因此很难预测结果[7]。 通过对FAOD患者的及时治疗及健康管理，可以有效预防并发症的出现，减少猝死的发生，缓解患者家庭的焦虑情绪，改善患者的生活。