经颅磁刺激在功能性胃肠病中的应用探究

邢 婷 钱海华

江苏省中医院 南京中医药大学附属医院，江苏省南京市 210029

功能性胃肠病(FGIDs)是以腹泻、腹痛等为主要临床表现，包括功能性便秘、肠易激综合征(IBS)、功能性消化不良等疾病在内的一组临床综合征。有一项纳入北美洲、拉丁美洲、欧洲等地区文章的系统综述显示[1]，4～18岁学生人群FGIDs的整体发病率为9.9%～29%。罗马Ⅳ诊断标准下，东亚和东南亚国家的功能性消化不良患病率的中位百分比在3.3%～20%，IBS患病率的中位数百分比在1.6%～12.3%[2]。功能性胃肠病患者常伴随抑郁焦虑状态，利用功能性核磁共振技术，有研究观察到与健康人群相比，功能性胃肠病患者脑区中负责情感、认知功能的前扣带皮层、杏仁核区域激活更明显[3]。经颅磁刺激(TMS)的技术诞生于1985年的英国，是一项无创、非侵入性的调控大脑神经元活动的物理手段，原理是利用快速改变的磁场产生的电流，引发神经元去极化，大脑皮层产生兴奋或抑制的变化，改变大脑可塑性特征[4]。重复经颅磁刺激(rTMS)则是持续规律的TMS模式，自磁刺激技术问世以来，已在卒中后运动功能障碍、难治性抑郁、成瘾性疾病等领域得到广泛运用。

脑肠轴是脑与肠道的双向调节轴，因此利用诱发电位刺激相应脑区，胃肠道疾病可以得到一定程度的改善。本文将从治疗机制、治疗适应证方面探讨经颅磁刺激在功能性胃肠病中的应用。

1 TMS治疗功能性胃肠病的机制

1.1 脑肠轴 19世纪80年代起，神经胃肠病学开始逐步建立，脑肠轴的概念由此提出。脑肠轴不是单一的解剖概念，而是包含了肠道内神经系统、中枢神经系统、自主神经系统、下丘脑—垂体—肾上腺系统在内的具有双向调节功能的神经—内分泌网络[5]。自主神经系统通过交感及副交感神经将情绪唤起、中枢自主脑回路系统和肠神经系统联系起来，肠神经系统通过支配平滑肌等组织影响肠道动力、感觉、分泌等功能，这是自上而下传导的通路。脊髓、迷走等传入神经将胃肠道信号传至脑干及大脑感觉运动回路，调控情绪、感知等，这是自下而上传导的通路[6]。因此由大脑接受的刺激信号经过多个环节整合后会影响肠道，而胃肠道疾病亦可以触发脑区兴奋的变化。脑肠轴涉及复杂的整合通路，有许多机制尚待研究，如被较多提及的脑肠肽、肠道微生物群等。脑肠肽同时存在于肠道及中枢，具有激素与神经递质的双重功能，是脑肠轴神经内分泌调节中的重要一环。如与胃肠动力相关的脑肠肽5-羟色胺(5-HT)，有研究显示，伴有轻中度抑郁时，血浆及胃黏膜的5-HT含量增高[7]。近年来，肠道微生物群调控情绪、感知的作用被逐渐挖掘，肠道微生物群通过衍生的短链脂肪酸、色胺酸代谢物向大脑传递信号，有些甚至能穿透血脑屏障直接作用于大脑[8]。基于脑肠轴理论，陈婷等[9]用平胃散与戊己丸合方调节脑肠肽水平，减轻溃疡性结肠炎患者的炎症反应。胡聪[10]用参苓白术散加减方治疗老年功能性腹泻，结果显示，胃泌素、胃动素、胆缩素等促进胃肠动力的上调，5-HT、生长激素释放肽下降。不论是从生理解剖还是临床治疗反馈的角度，脑肠轴都将大脑与肠道紧密联系，这是脑肠交互作用的基础，为肠病脑治提供了可行的作用通道。

1.2 调节大脑可塑性 颅脑功能性磁共振的普及应用为大脑功能区特征可视化提供了很大便捷，推动了脑肠交互研究中神经网络的影像学研究。功能性胃肠病患者的疼痛、内脏感知、情感认知相关脑区存在不同程度的激活。有项研究通过颅脑静息态功能磁共振发现与温度、痛觉相关的中央后皮质(POCC)区域在IBS患者中表现出内脏疼痛刺激的相关性，且与健康人相比，其变化差异大于脑岛中心区域[11]。李洁等[12]研究发现IBS患者左侧后扣带回、楔前叶、右侧顶下小叶、左侧中央后回、左侧颞上回脑局部一致性(ReHo)增高，且伴有抑郁状态的IBS患者的右侧尾状核ReHo增高。这项研究提示，抑郁状态下，痛觉感知相关脑区域会发生变化。功能性便秘患者中女性居多，发病率高于男性，性别差异引起的大脑可塑性差异亦有表现。一项关于低频振荡振幅(ALFF)的静息态磁共振研究[13]发现患有功能性便秘的17名男性与34名女性在脑区部位的激活存在差异，女性腹痛腹胀感与抑郁状态相关，男性则与是否完全排空相关。在中央前回、岛叶、眶额皮质等区域女性ALFF值低于男性，且岛叶与外侧眶额皮质的连接性弱于男性。有研究显示[14]，在卒中后认知障碍患者的左侧背外侧前额叶皮质(LDPFC)进行5Hz的高频rTMS治疗，20min/次，5次/周，共持续3周，结果颞上回、额上回、海马旁回的低频振荡振幅比率(fALFF)值升高，LDPFC与作为默认功能网络模式核心的楔前叶的关联性增加，rTMS技术可以改变与认知相关的脑区域的神经活动性与连接性。与健康人群相比，功能性胃肠病患者本身即存在大脑可塑性变化，TMS通过磁场变化产生的电流引发大脑兴奋或抑制，诱导大脑可塑性特征改变，继而影响肠道功能。

1.3 调节内脏高敏性 功能性胃肠病患者的内脏敏感性较健康人不同，内脏感知与大脑神经系统的联系存在异常[15]。有国外学者的研究显示，功能性便秘患者感觉阈值较健康受试者升高，表明存在直肠感觉受损，应对直肠膨胀反应时，功能性便秘患者的大脑活动区域与健康受试者也显著不同，前扣带回、双侧背外侧前额叶皮层，右顶下小叶显著激活[16]。除此之外，该项研究还观察到健康受试者的海马、杏仁核、岛后皮质、丘脑、楔前叶、初级躯体感觉皮层、梭状回区域失活。有研究发现以肠道为中心指导患者控制肠道的催眠疗法可以改变前扣带皮层区域对内脏疼痛刺激的反应[17]。这表明基于脑肠轴理论，与中枢神经系统相关的治疗方法可以有效影响内脏敏感性。有研究显示，不伴有便秘的IBS患者交感迷走神经平衡曲线变钝，基础副交感张力未与直肠膨胀阈值显著负相关[15]。另外，直肠与肛门对于相同频率的rTMS的感知存在差异性。若分别使用1Hz及10Hz的频率，健康受试者的直肠感觉阈值未发生变化，但肠易激综合征患者在接受10Hz rTMS 60min时感觉阈值增加[18]。FGIDs患者存在不同程度的内脏高敏性，TMS可能调节内脏敏感性，使之趋于正常。

1.4 功能网络模式 局部磁刺激的反应不局限在磁刺激部位，而是会通过大脑区域的功能网络的广泛连接性对刺激部位以外的区域形成影响。TMS在浅表皮层诱发电位，通过远端脑区与浅表皮层的功能连接发挥作用。刺激近端皮质区域，远端脑区可以观察到更强的血流信号[19]，这一机制有人阐述为解剖连接，有人解释为功能连接区域之间的神经同步增强，而且远端功能连接并不完全遵循低频抑制高频促进的频率依赖模式，也就是说功能连接并不完全遵循低频抑制、高频兴奋的规律。Merideth A Addicott等[20]研究发现，在右侧中央后回区域使用1Hz与10Hz的rTMS，得到的与岛叶静息态功能连接的效应是相似的，结果显示均有增加，而不是预想的低高频之间会有差异。在功能核磁的神经成像技术下可以观察到特定条件下的脑功能连接的特点，近端皮质区域的刺激与远端脑区的兴奋性改变并不一致，解剖连接不是介导功能连接的必要因素，且功能连接是动态而非静态的，其影响因素可能与不同形式的脑处理模式、TMS的频率等相关，其具体对应关系尚待进一步研究，这对未来TMS的机制探究及精准治疗有一定意义。

2 TMS治疗功能性胃肠病的主要适应证

2.1 合并内脏疼痛 TMS在疼痛领域已经运用多年，主要范围涉及神经病理性疼痛、幻肢痛、纤维肌痛综合征、内脏痛等。慢性腹痛作为内脏痛的一种形式，也是FGIDs的常见症状，作为主诉，多为患者困扰。许多研究表明，TMS作为非侵入性治疗手段，对纤维肌痛、神经性疼痛、内脏疼痛等慢性疼痛有一定镇痛作用，有助于止痛药物的减量，同时减轻甚至消除焦虑抑郁带来的疼痛感。常用频率为10Hz或20Hz的高频模式，刺激靶区有运动皮层、背外侧前额叶皮层、丘脑皮质束等区域[21]，刺激疼痛区的皮层相邻区的镇痛效果更佳。Melchior C等人发现直肠显著过敏(压力疼痛阈值≤40mmHg，1mmHg=0.133kPa)的IBS患者经rTMS后直肠最大耐受量增加，因为该研究疗程较短，所以未得到rTMS减轻疼痛的阳性结果，但作者仍倾向于rTMS对IBS患者的腹痛能有显著改善的观点[22]。镇痛的持续时间与刺激周期相关，每天rTMS相比单次TMS的止痛时间延长，但是远期疗效尚不明确。根据Jussi Nikkola等人研究，rTMS治疗慢性前列腺炎后的第4周、第8周、第12周疼痛评分(NRS)先增高后降低的曲线变化，这提示TMS的治疗周期与镇痛效果相关[23]。Felipe Fregni等人对17名慢性内脏疼痛患者进行为期10d的低频rTMS治疗，刺激部位在第二躯体感觉区，结果疼痛评分较假手术组明显降低，停止治疗后1周仍有疗效，与此同时利用磁共振波谱分析测得谷氨酸与N-乙酰天冬氨酸两种皮层活动相关的神经代谢产物增加[24]。慢性腹痛的持续性与中枢神经系统的大脑可塑性变化相关，通过外周神经系统无法发挥较好的镇痛作用，未来治疗应该考虑针对大脑皮层的方法。

2.2 合并焦虑抑郁状态 TMS技术目前广泛运用精神疾病，有研究显示联合rTMS治疗抑郁模型小鼠优于单独使用氟西汀的疗效[25]，低频TMS亦可降低青少年群众的自杀倾向[26]。与健康人群相比，FGIDs患者更易患有精神障碍，尤其合并焦虑抑郁状态的患者占比较高。江斌等人用帕罗西汀配合左前额叶背外侧皮质区的低频磁刺激治疗合并有功能性胃肠病的抑郁症患者，结果试验组焦虑抑郁评分的降低较对照组有显著差异，低频磁刺激可以加强抗抑郁的作用。左侧背外侧前额叶皮(DLPFC)是TMS治疗抑郁症的一个常用靶点。默认模式网络(DMN)与中央执行网络(CEN)是大脑活动的两大主要神经元网络模式，Liston C等人刺激左背外侧前额叶皮质，发现在左DLPFC与CEN的功能连接在刺激前后都呈现普遍降低，而在DMN中开始呈显著升高，随治疗进展呈下降趋势，且亚属前扣带皮层(sgaCC)与CEN、DMN之间的高连接性的表达是临床症状改善的独立预测因素[27]。rTMS对抑郁焦虑的改善可能与诱导内源性多巴胺释放[28]及血清素等神经递质的分泌相关[29]。Jeannie S Huang等人研究发现与健康人群相比，青少年IBS患者在疼痛预期方面显著激活的脑区是右前脑岛及前扣带回，这是与感知和情绪调节相关的脑区[30]。从脑肠轴机制来说，脑肠轴能够双向调节胃肠道与脑之间的联系，也就是说，情绪状态的改变引起了脑部连接的改变，从而影响胃肠道症状的轻重变化。TMS是目前治疗抑郁症的非药物干预的有效措施，而功能性胃肠病常合并有精神心理问题，这为TMS的治疗靶点的选择和研究提供了方向。

3 小结

TMS最早运用于神经、心理等领域，因为无创、安全、疗效瞩目的特点被广泛运用于临床。基于脑肠轴理论，肠道疾病与大脑存在密切联系，这为“肠病脑治”提供了新契机。TMS可以人为调控神经元的兴奋与抑制，对功能性胃肠病患者的内脏疼痛及情绪状态方面有一定治疗作用，但目前鲜少有研究运用TMS治疗功能性胃肠病，仍缺乏高质量的临床研究支持，且治疗标准亟待进一步规范，如磁刺激部位、磁刺激频率、治疗周期、单次治疗时长等。随着该技术在功能性胃肠病领域的开展研究，TMS必将发挥更重要的作用。