量子化学软件在高职院校药学专业“药物化学”教学中的应用研究

唐海飞 吴梅青 颜 涛

（湘潭医卫职业技术学院，湖南 湘潭 411104）

“药物化学”是高职院校药学专业的一门专业核心课程，主要研究药物的发展历史、合成方法、构效关系、理化性质及体内过程等内容，帮助学生掌握药物的化学结构、理化性质和基本临床用途。该课程在实际教学中普遍存在学生学习效果不理想的问题［1，2］。一方面，就大多数高职院校而言，许多学生为单独招生，化学基础薄弱［3］，虽然学生入校后学习了化学基础课，但学习效果有待提升；另一方面，由于“药物化学”研究的药物大多结构较为复杂，需要扎实的化学知识作为基础，但由于化学基础薄弱，学生普遍抽象理解能力较弱，化学敏感性低，对化学结构感到恐惧，学习兴趣较低。因此，我们需要运用更形象生动、有趣合理、通俗易懂的教学方法设计教学内容，帮助学生更好地掌握知识。

量子化学软件是随着计算机化学的发展而开发出来的一系列的计算软件，常见的软件有Gaussian、ADF、Dalton、GAMESS、Multiwfn等［4］。Gaussian软件经过几十年的发展和完善，因其计算结果准确可靠，已成为国际上公认的量子化学软件。Multiwfn软件为我国学者卢天等人开发，以功能强大、易学易用、使用免费著称，深受广大学者喜爱。以Gaussian、GaussView、Multiwfn为代表的量子化学软件在化学结构绘制、优化、研究和显示上有着独特的优势，可以帮助学生理解药物的立体结构，辅助分析“药物化学”性质，将复杂问题形象化、抽象结构立体化、分析结果定量化，既有利于学生学习，也方便了教学，具有实用性和推广性。

综上所述，本研究以Gaussian、GaussView、Multiwfn为例，探讨量子化学软件在高职“药物化学”课程教学中的应用，旨在为教师介绍一种新的教学手段，帮助学生解决学习难点，为教师们实际应用提供参考。

1 量子化学软件在药学专业“药物化学”教学中的应用实例

1.1 辅助理解药物分子立体结构

1.1.1 辅助理解药物的旋光异构

药物的立体异构对药效产生重要影响。然而，很多学生难以理解或掌握不好药物立体异构中的RS命名法，主要原因是对复杂的药物无法想象出其立体构型。通过GaussView软件构建分子结构，经Gaussian优化后可得稳定构象，而后用GaussView展示给学生看。其立体结构可自由旋转，通过多角度观看，在旋转中给学生展示RS命名法，大大降低了学生学习的难度。以外周神经系统药物麻黄碱为例，其活性最强的光学异构体为（-）（1R，2S），通过图1可以向学生展示并讲解清楚。同理，氯霉素的讲解也可采用类似方法。

图1 麻黄碱立体结构

1.1.2 辅助理解药物的几何异构

类似地，顺反异构也决定着药物的药理作用，量子化学软件的使用也可以很好地帮助学生理解药物的结构。以己烯雌酚和维生素A为例，通过旋转立体结构全方位地展示它们的三维结构，可以有效地帮助学生理解顺反异构的特点（图2）。

图2 药物顺反异构示意

1.1.3 辅助理解药物的构象异构

在研究药物的构效关系时，需要观看药物的立体结构。例如，吗啡的“T”型立体结构对其药效的发挥具有重要作用。而吗啡的立体结构较为复杂，学生较难想象其“T”型立体结构，运用GaussView构建并展示其立体结构，调整到合适位置后，可清晰呈现其“T”型构象，极大地降低了学生理解难度（图3）。

图3 药物构象示意

再如，学生学习磺胺类药物时需要理解“抗代谢学说”，而抗代谢学说的理解需要建立在对氨基苯磺酰胺和对氨基苯甲酸（PABA）分子形状、大小及电荷分布相似的基础上。因此，可以通过构建、对比两者的立体结构来降低学生学习的难度（图3）。

1.2 辅助分析“药物化学”性质

1.2.1 辅助分析药物分子内氢键

分子内氢键对药物的沸点、溶解度有着较大影响。然而分子内氢键只有在特定的结构下才能形成。许多学生不清楚分子内氢键在哪种药物分子中可形成，形成的部位具体在哪里。老师在讲解的时候也存在无法向学生形象客观地展示分子内氢键的难点。利用量子化学软件则可以较好地解决以上问题。

以水杨酸分子为例，先通过GaussView软件构建水杨酸分子结构，再利用Gaussian软件将其在B3LYP/6-311++G**方法水平进行结构优化，得到稳定构象，最后利用Multiwfn软件计算绘制出水杨酸分子内氢键示意图（图4）。从图中可以清晰地看到水杨酸分子中的羧基及酚羟基之间形成了典型的分子内氢键。通过示意图形象客观地展示了分子内氢键，大大降低了学生理解的难度，提升了教师教学的便利性。其他可能存在分子内氢键的结构，如儿茶酚等药物也可以通过此方法进行教学。

图4 水杨酸分子内氢键示意

1.2.2 辅助分析药物反应活性位点

量子化学软件还可以通过对药物分子进行表面静电势（ESP）、前线轨道、原子电荷分析，得到定量数值及形象示意图（图5），有效预测药物反应活性位点，降低学生学习难度，突破“药物化学”药物分子性质讲解的教学重点和难点。

（1）分子表面静电势分析。分子表面静电势指的是静电势在分子范德华表面的分布，通过分析药物分子表面静电势可有效预测反应位点。通过定量数值及形象示意图的展示可有效加深学生对药物分子性质的理解。以抗疟药氯喹分子为例，图5为整个分子表面的静电势分布示意图，深色区域为静电势数值极值区域。

图5 氯喹分子表面静电势分布

图片显示喹啉环N原子及亚氨基上H原子附近深色最为明显，表明两者为整个分子静电势极大值或极小值区域，我们可以预测氯喹在以氢键、卤键等形式形成复合物时，亚氨基上H原子及喹啉环N原子将发挥主要的作用。

通过上述例子可知，量子化学软件的应用可以定量、有效地分析出药物的分子反应位点，通过数值呈现和图片展示，可有效降低学习难度，其他药物也可采取类似方法教学。

（2）前线轨道分析。阿比多尔是抗击新冠病毒的热点药物，其前线轨道结构图见图6。由图6可以看出，阿比多尔HOMO-LUMO能隙差为4.135 eV，其中HOMO轨道位于酚羟基O（41）以及吲哚环上酚羟基的邻位、对位碳附近，表明这些位置易发生亲电反应。而LUMO轨道主要分布在原子S（28）、苯环C（29）、亚甲基C（25）、吲哚环上C（9）及酯基C（15）上，表明这些位置易发生亲核反应。

图6 阿比多尔分子的HOMO和LUMO轨道分布（深色为负相位，浅色为正相位）

通过轨道图形象直观地分析出了阿比多尔亲电、亲核反应位点，可以降低学生对药物分子性质的理解难度，其他药物也可以采用类似方法进行展示、讲解。

（3）原子电荷分析。原子偶极矩校正的Hirshfeld（ADCH）电荷代表不同原子所带电荷多少，带负电荷越多的原子亲电活性可能越强。以多巴胺分子为例，多巴胺分子结构图见图7，该分子中各原子的ADCH电荷见表1。从表1可知，多巴胺分子的N（3）、O（2）、O（1）所带负电荷较多，H（20）、H（19）、H（21）、H（22）所带的正电荷较多，因此表明多巴胺分子中酚羟基氧原子及氨基氮原子为易发生亲电反应的部位，这有效地解释了多巴胺容易被氧化的原因。通过向学生展示图片及对应数据，乃至让学生参与到计算和绘图中来，可以很好地帮助学生理解药物的反应位点。同理，肾上腺素类药物也可以通过此方法进行教学。

图7 多巴胺分子结构

表1 多巴胺分子中各原子ADCH电荷

2 结语

在高职院校药学专业“药物化学”教学中应用以Gaussian、GaussView及Multiwfn为代表的量子化学软件应用可有效降低学生理解药物分子结构、分析药物反应活性位点的难度，帮助师生突破“药物化学”教学中结构和性质的重点和难点，提升教学效果，具有较好的推广应用价值。