沙库巴曲缬沙坦对心肌梗死后不同病程心力衰竭患者的疗效评价

陈巧，孙洁，李竹青，陈欣，卢成志

（1.天津医科大学一中心临床学院，天津 300192；2.南开大学医学院，天津 300071；3.天津市第一中心医院心内科，天津 300192）

LCZ696 由脑啡肽酶抑制剂（沙库巴曲）和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（缬沙坦）两种成分等比例构成，是目前唯一被证明比经典的肾素-血管紧张素系统抑制剂治疗心力衰竭（心衰）更有效的突破性新药[1]。SWEDEHEART 研究[2]发现，心肌梗死（MI）后出现心衰的患者占13%～32%，随后因心衰加重再住院或死亡率达17.4%。LCZ696 在MI 后心衰中的有效作用已得到研究支持[3-4]，但心衰的持续时间是否改变LCZ696 的有益影响尚不清楚。LCZ696在PARADIGM-HF 研 究[5]、TRANSITION 研 究[6]、PIONEER-HF 研究[7]中，覆盖了心衰治疗全过程，提示无论慢性心衰门诊患者还是急性心衰入院后患者或出院后不久的患者短时间内应用LCZ696 均能临床获益，但三大临床研究均未说明随机分组时患者的心衰持续时间。本研究采用回顾性研究方法对MI 后不同病程心衰患者应用LCZ696 的疗效进行分析，旨在探讨心衰持续时间与疗效的相关性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2018 年1 月1 日—2020 年6月30 日在天津市第一中心医院住院且符合标准的患者共150 例，包括MI 并发心衰（A 组）50例，MI 后慢性心衰患者100 例。以病程中位时间2 年作为分组依据，将MI 后慢性心衰患者进一步分为心衰病程≤2 年（B 组）和心衰病程＞2 年（C 组），各50 例。

纳入标准：符合中华医学会心血管病分会发布的《中国2018 年心衰诊断和治疗指南》诊断标准，左心室射血分数（LVEF）≤40%，住院期间首次使用LCZ696，且满足以下条件：并发心衰患者，入院时存在明确的急性MI 心电图变化，既往无心衰、非慢性心衰急性发作、Killip 分级3～4 级；合并慢性心衰患者，存在明确的陈旧性MI 证据、NYHA分级Ⅲ～Ⅳ级。

排除标准：年龄＜18 岁；近期接受过心脏瓣膜置换术，心脏再同步治疗或心律转复除颤器植入术；其他疾病所致心衰；重度肝功能损害（Child-Pugh C级）；严重感染、肾功能衰竭需要透析；症状性低血压，收缩压＜100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；高钾血症，血钾浓度＞5.5 mmol/L；对治疗药物过敏或有禁忌。

本研究方案通过医院批准，免除患者知情同意（批准文号：2021N136KY）。

1.2 方法 所有纳入患者住院期间均在常规抗心衰治疗基础上，首次启用LCZ696（北京诺华制药有限公司生产，国药准字：H20170343，规格：100 mg），起始剂量25 mg，bid，目标维持剂量200 mg，bid，用药剂量根据患者耐受情况进行个体化调整。通过门诊、住院系统及电话对纳入患者进行为期1 年的回访。

1.3 观察指标 治疗前、回访3、6、12 个月时的LVEF 和舒张末期内径（LVEDD），均由高年资心脏超声医师完成测定。

心血管死亡或心衰再住院为终点事件，以失访或治疗12 月后仍无终点事件发生为截尾数据。

1.4 统计学处理 采用SPSS 24.0 统计软件包处理数据，正态分布的计量资料以±s 表示，组间比较采用方差分析检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验；因重复测量资料存在缺失值，故而采用更适合的混合线性模型进行分析，组间两两比较采用LSD-t 检验。生存分析采用Kaplan-Meier 生存曲线，组间累积生存率比较采用Log-rank 检验；通过Cox 回归校正其他混杂因素，分析影响LCZ696疗效的相关临床因素，以危险比（HR）及95%置信区间（CI）评估其对主要结局的可预测性。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 3 组在性别、年龄、基础疾病、血压、心率、实验室指标、心脏超声指标及用药情况等方面均无统计学差异（均P＞0.05），具有可比性。男性105 例，女性45 例；年龄36～95 岁，平均（69.94±10.91）岁；基础疾病：房颤44 例，高血压107 例，糖尿病70 例，卒中50 例，慢性阻塞性肺疾病9 例，肾功能异常68 例；MI 后慢性心衰患者病程为0.25～20.8 年，见表1、2。

表1 3 组基线资料比较[±s，n（%)]Tab 1 Comparison of baseline characteristics among three groups[±s，n(%)]

表1 3 组基线资料比较[±s，n（%)]Tab 1 Comparison of baseline characteristics among three groups[±s，n(%)]

注：Hb：血红蛋白；Scr：血肌酐；ALT：谷丙转氨酶；NT-pro BNP：氨基末端脑钠肽前体；LVEF：左心室射血分数；LVEDD：左心室舒张末期内径；LAD：左心房内径；RVD：右心室内径；IVST：室间隔厚度；LVPWT：左心室后壁厚度；PCI：经皮冠状动脉介入术；CABG：冠状动脉搭桥术；RASI：肾素血管紧张素系统抑制剂; A 组:MI 并发心衰组；B 组：MI 后慢性心衰病程≤2 年组；C 组：MI 后慢性心衰病程＞2 年组；1 mmHg=0.133 kPa

项目 A 组（50 例） B 组（50 例） C 组（50 例） F/χ2 P病程（年） 0 1.22±0.98 5.65±3.99 78.713 ＜0.001年龄（岁）男性合并症高血压糖尿病房颤卒中慢性阻塞性肺疾病肾功能异常生命体征收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）心率（次/min）实验室指标Hb（g/L）Scr（μmol/L）ALT（U/L）Na（mmol/L）K（mmol/L）NT-proBNP（ng/L）心脏超声指标LVEF（%）LVEDD（mm）LAD（mm）RVD（mm）IVST（mm）LVPWT（mm）E/A 比值（%）心肌梗死严重程度单支病变双支病变多支病变心肌梗死部位前壁下壁高侧壁其他再灌注情况PCI CABG用药情况RASI β 受体阻滞剂68.20±12.14 36（72.0）41（82.0）26（52.0）11（22.0）14（28.0）3（6.0）16（32.0）137.34±26.00 82.34±13.40 83.40±16.86 135.54±21.53 90.82±37.10 28.40±10.96 138.87±3.18 3.96±0.55 4 141.03±467.65 31.62±2.41 59.42±5.84 36.12±4.09 20.46±2.26 10.08±2.15 9.84±1.32 1.48±0.62 28（56.0）14（28.0）8（16.0）38（76.0）14（28.0）14（28.0）8（16.0）30（60.0）3（6.0）11（46.7）31（62.0）71.40±9.50 33（76.0）36（72.0）23（46.0）15（30.0）17（34.0）3（6.0）26（52.0）136.66±25.47 86.58±13.57 89.64±20.64 131.56±20.96 121.55±40.49 20.97±12.90 139.61±4.02 4.19±0.55 5 281.39±582.62 31.54±2.83 59.64±7.79 36.96±2.59 20.60±2.74 10.22±4.62 9.94±1.11 1.79±1.02 29（58.0）13（26.0）8（16.0）41（82.0）18（36.0）17（34.0）6（12.0）26（52.0）4（8.0）12（66.7）34（68.0）70.22±10.89 36（72.0）32（64.0）21（42.0）18（36.0）19（38.0）3（6.0）26（52.0）135.88±23.77 86.50±14.30 91.44±21.54 138.20±23.59 135.57±43.63 26.44±16.64 138.30±5.30 4.04±0.62 4 844.50±492.67 30.60±3.16 61.14±7.30 37.00±2.74 21.42±3.52 10.36±1.87 9.88±1.21 1.72±0.89 30（60.0）15（30.0）5（10.0）39（78.0）14（28.0）7（14.0）3（6.0）29（58.0）5（10.0）16（73.3）34（68.0）1.103 0.571 4.095 1.018 2.380 1.140＜0.001 5.380 0.042 1.553 2.193 2.438 1.712 1.248 1.190 2.081 0.978 2.031 0.888 1.196 1.611 0.100 0.086 1.828 1.069 4.999 1.296 1.455 0.535 0.335 0.751 0.129 0.616 0.304 0.566 1.000 0.068 0.959 0.215 0.115 0.821 0.184 0.290 0.307 0.128 0.379 0.135 0.414 0.305 0.203 0.905 0.918 0.164 0.901 0.551 0.861 0.483 0.756利尿剂 43（86.0） 46（92.0） 49（98.0） 4.891 0.087地高辛 5（10.0） 5（10.0） 11（22.0） 3.987 0.136

2.2 心脏超声指标 采用混合线性模型对治疗后复查至少1 次患者的LVEF 和LVEDD 进行了分析，从图1 可以观察到，随治疗时间推移，3 组患者的LVEF 均呈逐渐升高的趋势，其中A 组多升高至40%～60%，变化最显著；B 组的变化相对集中，升高幅度居中；C 组多集中在30%～45%，升高幅度较小。相反，3 组患者的LVEDD 均呈逐渐降低的趋势，其中A 组多下降至40～50 mm，变化集中且显著；B 组多下降至40～60 mm，下降明显，变化较集中；C组的变化分散，随时间下降趋势不显著。3 组患者间LVEF 和LVEDD 变化的差异均有统计学意义（均P＜0.01）；组间两两比较仍具有统计学显著性（P ＜0.05）；同时，同一时间点3 组间LVEF 和LVEDD 也存在统计学差异（P＜0.01），见表3。

表3 心脏超声指标混合线性模型固定效应分析结果Tab 3 Fixed effect analysis results of mixed linear model of cardiac ultrasound indicators

图1 3 组心脏超声指标变化情况Fig 1 Changes of cardiac ultrasound indexes among three groups

2.3 生存分析 随访12 个月后共有6 例患者失访（B 组5 例，C 组1 例）。51 例患者因心衰加重再入院治疗，其中A 组5 例，B 组16 例，C 组30 例；12例患者发生心血管死亡，其中B 组7 例，C 组5例。K-M 生存分析结果显示，3 组患者累积无心衰加重再入院生存率分别为90.0%、64.2%、38.0%；累积无心血管死亡生存率分别为100%、85.4%、89.9%；累积无终点事件生存率分别为90.0%、57.8%、35.3%，组间差异均有统计学意义（χ2=32.754，P＜0.05）；组间两两比较，除B 组和C 组间累积无心血管死亡生存率差异无统计学意义外（P＞0.05），其他均有统计学差异，见图2。

图2 3 组Kaplan-Meier 生存曲线比较Fig 2 Comparison of Kaplan-Meier survival curves among three groups

2.4 Cox 回归分析 分析发现年龄＞65 岁、长心衰病程、有卒中病史的MI 后心衰患者使用LCZ696 治疗的预后相对较差，见表4。

表2 3 组沙库巴曲缬沙坦维持剂量比较[±s，n（%)]Tab 2 Comparison of maintenance dose of sacubitril-valsartan among three groups[±s，n（%)]

表2 3 组沙库巴曲缬沙坦维持剂量比较[±s，n（%)]Tab 2 Comparison of maintenance dose of sacubitril-valsartan among three groups[±s，n（%)]

注：A 组:MI 并发心衰组；B 组：MI 后慢性心衰病程≤2 年组；C 组：MI 后慢性心衰病程＞2 年组

组别 25（mg/bid） 50（mg/bid） 75（mg/bid） 100（mg/bid） 200（mg/bid） 平均剂量（mg/d） χ2 P A 组 16（32） 31（62） 0（0） 3（6） 0（0） 90.00±18.03 B 组 8（16） 36（72） 1（2） 5（10） 0（0） 106.00±23.26 4.056 0.399 C 组 12（24） 33（66） 0（0） 5（10） 0（0） 98.00±19.97

表4 3 组患者不同预后因素回归分析结果Tab 4 Regression analysis results of different prognostic factors of the three groups of patients

3 讨论

LCZ696 是2017 年在中国上市的治疗心衰的双效拮抗剂，其作用方式涉及血管紧张素2 受体阻断和脑啡肽酶抑制，能利钠、利尿、扩血管和预防心脏重塑，已被国内外多部指南推荐作为心衰患者的一线治疗药物。PARADIGM-HF 研究[5]和PIONEERHF 研究[7]分别显示，与依普利酮相比，LCZ696 可使慢性心衰患者和急性心衰患者的心衰再住院风险分别降低21%和44%；TRANSITION 研究发现，与出院后相比，住院早期使用LCZ696 的急性心衰患者血清N 末端脑钠肽前体（NT-pro BNP）水平降幅更大，提示心衰病程可能影响LCZ696 的疗效[8]。尽管当前指南提出了建议，但LCZ696 的使用率仍然较低，可能导致大量患者错过最佳治疗时机[9]。本研究首次探讨了心衰持续时间与LCZ696 疗效之间的关系，发现随着MI 后心衰病程的增加，LCZ696 疗效逐渐减弱。

MI 后为适应心肌缺血性损伤、血流动力学变化和神经内分泌系统过度激活，心脏几何形状和功能持续变化，最终导致左室重构，影响心脏泵血功能，其被认为是心衰进展和消退的关键点。多项研究发现，LCZ696 对左室重构和收缩功能改善具有积极作用[10-11]。3 组患者在不同时期行心脏超声检查发现，不同阶段LVEDD 及LVEF 均有改善，与既往研究结果一致，说明LCZ696 能有效抑制左室扩张，促进前负荷减轻，提高心肌收缩力，增强心脏泵血功能，从而实现心脏的正常供血。多种机制可以解释这一发现[12-14]。笔者推测这可能与LCZ696 舒张血管、利钠、利尿，降低心脏前负荷，使衰竭的心脏远离Frank-Starling 曲线的平坦部分，从而增加每搏输出量有关。本研究还发现，3 组患者经LCZ696 治疗后，LVEF 逐渐升高，LVEDD 逐渐下降，说明LCZ696 有利于MI 后心衰患者射血功能的恢复，起到长期改善的效果；此外，与MI 后慢性心衰患者比较，心脏超声指标在并发心衰患者中的变化幅度更显著，说明在病程相对较短的患者中，LCZ696 与左心室重构改善关系更密切，这可能与早期应用LCZ696 及时抑制MI后急性炎症损伤和神经体液失衡有关。近日，美国心脏病学会公布了PARADISE-MI 研究[3]结果，发现与雷米普利相比，LCZ696 在主要终点事件的发生上无明显差异，但对MI 并发心衰患者具有渐进性改善的作用。本研究观察到，随着心衰病程的增加，LCZ696 降低MI 后心衰患者再住院和心血管死亡的力度逐渐减弱，与MI 后慢性心衰院内启用LCZ696 患者相比，MI 并发心衰后即院内应用LCZ696 患者的累积无终点事件生存率更高；此外，Cox 回归分析显示，MI 后长心衰病程患者终点事件的发生风险增加，提示MI 患者心衰后立即应用LCZ696 疗效更优，应尽早应用，以免错失治疗窗。推测可能与早期使用LCZ696 及时抑制MI 后心衰患者心肌重构，显著降低NT-pro BNP 水平有关。MI并发心衰患者左心室充盈压和室壁牵张力急剧升高，促进心室肌细胞大量分泌NT-pro BNP，LCZ696能抑制脑啡肽酶活性，减少利钠肽系统降解，增加血管活性肽水平，扩张血管，减缓血流阻力；同时，抑制醛固酮释放，减轻水钠潴留，从而改善血流动力学异常，减少NT-pro BNP 的分泌。NT-pro BNP作为心衰独立危险因素，能够准确反映心血管事件发生情况，其水平升高提示心衰患者再住院率和死亡风险增加[15]。PARADIGM-HF 研究提示，采用LCZ696治疗前后NT-pro BNP 降幅较大的心衰患者再住院风险以及死亡风险下降更明显[16]。此外，既往研究证实，MI 后左室重构与心血管不良事件风险增加明确相关[17]。本研究发现，LCZ696 能渐进性改善MI 后心衰患者左室重构，且随心衰病程增加改善程度减弱，进一步说明该推测具有合理性。值得注意的是，B 组患者累积无心血管死亡事件生存率不优于C组患者，考虑和B 组患者年龄较大，心脏储备及耐受能力较差有关，也有可能与研究样本相对不足有关。本研究还发现，年龄＞65 岁或有卒中病史的MI后心衰患者接受LCZ696 治疗后预后相对较差，然而这些差异是否影响LCZ696 的疗效仍有待明确。

据研究报道，服用LCZ696 达靶剂量的心衰患者极少[18]。由于医嘱依从性及经济问题，本研究大多数患者未及时上调剂量，3 组患者维持剂量虽无统计学差异，但均未达目标剂量，未能展现出MI 后不同心衰病程患者应用LCZ696 的最大疗效差异。国外有研究发现，不同剂量LCZ696 的疗效和安全性基本一致[19]。但也有研究发现，应用高剂量LCZ696 的患者预后更佳[20]。因此，可探讨不同LCZ696 治疗剂量的疗效差别及适合国人的最佳剂量。本研究的观察指标只是根据心脏超声值变化及终点事件发生与否，未纳入NT-pro BNP 等生化指标多方面评估。此外，本研究属于单中心回顾性研究，样本量相对较少。

综上所述，随着心衰病程增加，MI 后心衰患者应用LCZ696 的疗效越差，但MI 患者心衰后是否即启用LCZ696 治疗，仍需前瞻性研究进一步探索。