环磷酰胺治疗多发性骨髓瘤的临床疗效及安全性

韩文娟，卢俊玮，颉延飞

宝鸡市中医医院药剂科，陕西 宝鸡 721000

多发性骨髓瘤属于恶性浆细胞瘤，其发生发展机制目前尚未能完全清晰[1-2]。但目前公认其与电离辐射、免疫系统疾病、病毒感染、遗传基因等因素相关[3-4]。多发性骨髓瘤好发于老年人群，因此，随着中国社会人口老龄化的加剧，多发性骨髓瘤的发病率呈逐年上升趋势[5-6]。目前，多发性骨髓瘤约占造血系统恶性肿瘤的15%[7]。硼替佐米为全球首个批准上市的蛋白酶抑制剂，是多发性骨髓瘤的首选治疗药物。环磷酰胺为首个潜伏化广谱抗肿瘤药物，治疗多发性骨髓瘤的效果较为理想。以环磷酰胺+硼替佐米+地塞米松应用于多发性骨髓瘤患者的治疗中能够延长患者的生存期[8]。本研究探讨环磷酰胺治疗多发性骨髓瘤的临床疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月至2021年1月宝鸡市中医医院收治的多发性骨髓瘤患者。纳入标准：①经骨髓细胞学检查、医学影像学检查、蛋白电泳、血尿免疫球蛋白固定电泳等检查结合患者临床表现，符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2017年修订）》[9]中关于多发性骨髓瘤的诊断标准；②均为首次确诊；③卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分＞70分，生存期＞3个月；④病历资料完整。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②合并其他血液疾病；③合并免疫系统疾病或免疫功能异常；④其他手术或创伤后14天，各种慢性炎症急性发作期，心脑血管不良事件急性期；⑤既往肝、肾功能不全或器质性病变；⑥妊娠期、哺乳期女性；⑦对本研究药物过敏。依据纳入和排除标准，本研究共纳入88例多发性骨髓瘤患者，依据治疗方案的不同分为沙利度胺组和环磷酰胺组，每组44例，沙利度胺组患者给予沙利度胺+硼替佐米+地塞米松治疗，环磷酰胺组患者给予环磷酰胺+硼替佐米+地塞米松治疗。沙利度胺组中男25例，女19例；年龄 40～85岁，平均（59.57±8.83）岁；Dufie-Salmon分期：Ⅱ期24例，Ⅲ期20例；免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）类型：IgG型24例，IgA型9例，轻链型9例，IgD型2例；合并溶骨与骨折症状38例。环磷酰胺组中男24例，女20例；年龄45～77岁，平均（60.07±8.60）岁；Dufie-Salmon分期：Ⅱ期23例，Ⅲ期21例；Ig类型：IgG型21例，IgA型10例，轻链型10例，IgD型3例；合并溶骨与骨折症状39例。两组患者性别、年龄和Dufie-Salmon分期等临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

环磷酰胺组患者给予环磷酰胺+硼替佐米+地塞米松治疗，第1、4、8、11天，给予硼替佐米1.3 mg/m2皮下注射，第1、2、4、5、8、9、11、12天给予地塞米松40 mg静脉注射，第1～3天给予环磷酰胺0.25 g/m2加入至氯化钠注射液200 ml中静脉滴注，第13～21天不用药，21天为1个疗程，共治疗10个疗程，两个疗程间无间隔。沙利度胺组患者给予沙利度胺+硼替佐米+地塞米松治疗，硼替佐米、地塞米松的用法用量均与环磷酰胺组相同，在此基础上给予沙利度胺75～100 mg口服，连续口服21天为1个疗程，共治疗10个疗程，两个疗程间无间隔。

1.3 观察指标和评价标准

①治疗10个疗程后，依据血液病诊断及疗效标准[10]评估两组患者的临床疗效：完全缓解（complete response，CR），血、尿、免疫蛋白固定电泳检查均呈阴性，骨髓内浆细胞含量＜5%；非常好的部分缓解（very good partial response，VGPR），血、尿蛋白固定电泳检查均呈阴性，免疫蛋白固定电泳呈阳性；部分缓解（partial response，PR）血清M蛋白下降≥50%，24 h尿M蛋白＜0.2 g；疾病稳定（stable disease，SD），血、尿、免疫蛋白固定电泳检查均呈阳性，血清M蛋白无升高或升高＜25%；疾病进展（progressive disease，PD），血、尿、免疫蛋白固定电泳检查均呈阳性，且血清M蛋白或24 h尿M蛋白升高≥25%。②治疗前后，比较两组患者的细胞因子及蛋白水平，包括血清M蛋白、血红蛋白（hemoglobin，Hb）、骨髓浆细胞计数、血小板因子4（platelet factor 4，PF4）、β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG），其中β2-MG采用放射免疫法检测，Hb采用氰酸盐法检测，M蛋白采用免疫扩散电泳法检测。③治疗前后，采用全自动型生化分析仪检测两组患者的肾功能指标，包括血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、肌酐、尿酸。④治疗前后，采用双抗夹心酶联免疫吸附法检测两组患者的免疫因子指标，包括转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、白细胞介素（IL）-6、IL-17。⑤依据世界卫生组织抗癌药急性及亚急性毒性反应分度标准[11]比较两组患者的不良反应发生情况，包括胃肠道反应、乏力、带状疱疹、血小板减少、白细胞减少、周围神经病。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0软件对所有数据进行统计分析，计量资料采用K-S检验分布状态，正态分布计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；等级资料的比较采用秩和检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

环磷酰胺组患者的临床疗效明显优于沙利度胺组，差异有统计学意义（Z=3.382，P=0.001）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效

2.2 细胞因子及蛋白水平的比较

治疗前，两组患者M蛋白、Hb、骨髓浆细胞计数、PF4、β2-MG水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者M蛋白、骨髓浆细胞计数、β2-MG水平均低于本组治疗前，Hb、PF4水平均高于本组治疗前，且环磷酰胺组患者M蛋白、骨髓浆细胞计数、β2-MG水平均低于沙利度胺组，Hb、PF4水平均高于沙利度胺组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 治疗前后两组患者细胞因子及蛋白水平的比较

2.3 肾功能指标的比较

治疗前，两组患者BUN、肌酐、尿酸水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，沙利度胺组患者肌酐水平低于本组治疗前，环磷酰胺组患者BUN、肌酐、尿酸水平均低于本组治疗前，且环磷酰胺组患者BUN、肌酐、尿酸水平均低于沙利度胺组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表3 治疗前后两组患者肾功能指标的比较

2.4 免疫因子水平的比较

治疗前，两组患者TGF-β、IL-6、IL-17水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者TGF-β、IL-6、IL-17水平均低于本组治疗前，且环磷酰胺组患者TGF-β、IL-6、IL-17水平均低于沙利度胺组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表4）

表4 治疗前后两组患者血清免疫因子水平的比较

2.5 不良反应发生情况的比较

两组患者胃肠道反应、乏力、带状疱疹、血小板减少、白细胞减少、周围神经病发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），均未见严重不良反应，经对症治疗后自行缓解。（表5）

表5 两组患者的不良反应发生情况[n（%）]

3 讨论

多发性骨髓瘤是一种治疗难度较高的血液系统恶性肿瘤，患者易发生肾功能损伤[12-13]。目前，多发性骨髓瘤尚无特效疗法，化疗为规范治疗方案[14-15]。沙利度胺+硼替佐米+地塞米松是临床常用的低毒高效的化疗方案[16-17]。虽然沙利度胺方案能够延长多发性骨髓瘤患者的生存期，且适用于无法自体移植的多发性骨髓瘤的治疗，但临床疗效欠佳。环磷酰胺进入人体后可转化为活化作用型的磷酰胺氮芥，称为氮芥类衍生物，具有广谱抗肿瘤作用，对白血病及多种实体瘤均有明确疗效[18-19]。硼替佐米是一种蛋白酶抑制剂，能够有效抑制骨髓瘤细胞的异常增殖，并促进其凋亡，成为多发性骨髓瘤的常用治疗药物。环磷酰胺+硼替佐米+地塞米松应用于多发性骨髓瘤治疗中，能够发挥协同作用，提高临床疗效。目前环磷酰胺方案已开始广泛应用于多发性骨髓瘤的治疗中，不仅可获得更为理想的临床疗效并可明显改善患者的预后。同时，环磷酰胺方案对缓解多发性骨髓瘤所致炎性反应均具有明确的效果，也对预防多发性骨髓瘤早期肾功能损伤有重要意义。

肾损伤是多发性骨髓瘤的常见并发症，且肾损伤可诱发一系列炎性与免疫反应。TGF-β是一种免疫抑制因子，由肿瘤细胞与调节T细胞分泌，可在多发性骨髓瘤患者中高表达。IL-6是一种促炎因子，具有调节免疫活性的作用，主要经骨髓基质细胞分泌，能够刺激T细胞分泌、活化B细胞增殖。IL-17经辅助性T细胞17（helper T cell 17，Th17）分泌，具有较强的致炎作用，可通过其受体发挥促进基质细胞黏附、促进肿瘤细胞增殖和生长的作用。本研究在评估临床疗效的基础上，对患者的肾功能指标与上述血清免疫因子水平进行了比较，结果显示，环磷酰胺方案治疗患者的临床疗效优于沙利度胺，且治疗后环磷酰胺组患者血清M蛋白、骨髓浆细胞计数、β2-MG水平均低于沙利度胺组，Hb、PF4水平均高于沙利度胺组，与鲁俊和朱熙君[20]的研究结果相符。表明环磷酰胺方案治疗多发性骨髓瘤的临床疗效更为理想，能够进一步改善患者的细胞因子及蛋白水平。本研究结果显示，沙利度胺治疗后仅改善了肌酐水平，而环磷酰胺治疗患者BUN、肌酐、尿酸水平均较治疗前明显改善，且环磷酰胺组患者各项肾功能指标均优于沙利度胺组。表明环磷酰胺方案能够明显改善多发性骨髓瘤患者的肾功能，这对缓解患者的病情进展、延长生存期均有重要意义。本研究结果显示，治疗后，两组患者TGF-β、IL-6、IL-17水平均低于本组治疗前，且环磷酰胺组TGF-β、IL-6、IL-17水平均低于沙利度胺组。提示沙利度胺与环磷酰胺均可抑制患者血清免疫因子的表达，但环磷酰胺的效果更为显著，更有利于患者的预后。本研究结果显示，两组患者的不良反应发生率均无明显差异，提示环磷酰胺与沙利度胺方案均属于低毒高效的化疗方案，在多发性骨髓瘤的治疗中安全可行。

综上所述，环磷酰胺治疗多发性骨髓瘤的疗效较好，可明显改善患者的细胞因子和蛋白水平、肾功能指标和免疫因子指标，且不增加不良反应。