血管内皮生长因子、糖类抗原125、糖类抗原19-9在宫颈癌中的表达及临床价值

刘亚红，刘艳庆，邱育红

陕西中医药大学第二附属医院妇产科，陕西 咸阳 712000

宫颈癌是一种与人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）持续感染密切相关的恶性肿瘤，居全世界女性常见肿瘤第四位，已成为女性死亡的主要原因[1-2]。因此对宫颈癌组织中相关因子的表达水平及各项因子与临床特征的关系进行探究，对预估宫颈癌的疾病进展、降低病死率有较大意义。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）能刺激内皮细胞的增殖，其mRNA在肿瘤中的过表达会增加肿瘤侵袭性，促进肿瘤转移[3]；糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、糖类抗原 19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）常作为肿瘤标志物应用于宫颈癌诊断中；三者在宫颈癌患者中均有异常高表达，能一定程度上反映疾病进展[4-7]。但目前关于这3个指标的研究多集中在宫颈癌诊断方面，对三者在宫颈癌中的表达情况及与患者临床特征的关系研究严重不足。因此，本研究对VEGF、CA125、CA19-9在宫颈癌组织中的表达水平及临床价值进行分析探讨，旨在为宫颈癌的筛查诊断、治疗指导、疾病进展监测及预后判断提供新的思路，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2020年3月至2021年3月陕西中医药大学第二附属医院收治的宫颈病变患者的病历资料。纳入标准：①宫颈癌符合《宫颈癌诊断与治疗指南（第四版）》[8]的相关诊断标准；②均在陕西中医药大学第二附属医院进行过组织病理学检查及VEGF、CA125、CA19-9检测并留有完整的检查结果；③无精神障碍，能正常沟通[9]；④积极配合相关检查、治疗。排除标准：①临床资料不完整；②合并其他恶性肿瘤[10]；③检查前有药物、化疗、放疗等肿瘤治疗史[11]；④合并心、肺、肝、肾等其他器官疾病；⑤造血系统功能严重障碍[12]。根据纳入、排除标准，共纳入200例宫颈病变患者，年龄29～59岁，平均（44.15±5.37）岁。经组织病理学检查确诊宫颈癌82例，良性病变118例。宫颈癌患者中，鳞状细胞癌71例，非鳞状细胞癌11例；低分化14例，中高分化68例；国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期：Ⅰ期11例，Ⅱ期33例，Ⅲ期29例，Ⅳ期9例。本研究经医院伦理委员会审准通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 检测方法

收集所有患者入院后相关临床资料，包括组织病理学、VEGF、CA125、CA19-9等检查结果。采用免疫组化法检测VEGF表达水平，由两位诊断经验丰富的高年资检验科医师采用双盲法进行阅片，取统一意见为最终结果，意见不同时组织其他具有高级职称的检验科医师共同讨论决定。阳性判断标准如下：细胞质、细胞核内出现的棕黄色颗粒为阳性细胞，以染色强度和阳性细胞比例判定最终结果。染色强度评分：不着色计0分，淡黄色计1分，棕黄色计2分，棕褐色计3分；阳性细胞比例评分：＜10%计1分，10%～35%计2分，36%～70%计3分，＞70%计4分；最终得分为二者得分的乘积，＞4分为VEGF阳性，≤4分为VEGF阴性。采用化学发光法测定CA125、CA19-9表达水平。阳性判断标准：当CA125水平＞35 U/ml时为CA125阳性，当CA19-9水平＞39 U/ml时为CA19-9阳性。操作过程均严格按照试剂盒说明书进行。

1.3 观察指标

①比较宫颈癌与良性病变患者VEGF、CA125、CA19-9表达水平。②比较不同肿瘤直径宫颈癌患者的VEGF、CA125、CA19-9阳性表达率。③比较不同分化程度宫颈癌患者的VEGF、CA125、CA19-9阳性表达率。④分析宫颈癌患者VEGF、CA125、CA19-9水平与临床分期的相关性。⑤分析VEGF、CA125、CA19-9单独及联合检测对宫颈癌的诊断价值。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0统计学软件对数据进行处理分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验；相关性分析采用Spearman相关性分析；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 VEGF、CA125、CA19-9表达水平的比较

宫颈癌患者VEGF、CA125、CA19-9表达水平均明显高于良性病变患者，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表1）

表1 宫颈癌与良性病变患者VEGF、CA125、CA19-9表达水平的比较[M（P25，P75）]

2.2 不同肿瘤直径宫颈癌患者VEGF、CA125、CA19-9阳性表达情况的比较

肿瘤直径＞4 cm宫颈癌患者VEGF、CA125、CA19-9阳性表达率均明显高于肿瘤直径≤4 cm患者，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表2）

表2 不同肿瘤直径宫颈癌患者VEGF、CA125、CA19-9阳性表达情况的比较[n（%）]

2.3 不同分化程度宫颈癌患者VEGF、CA125、CA19-9阳性表达情况的比较

低分化宫颈癌患者VEGF、CA125、CA19-9阳性表达率均高于中高分化患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表3 不同分化程度宫颈癌患者VEGF、CA125、CA19-9阳性表达情况的比较[n（%）]

2.4 宫颈癌患者VEGF、CA125、CA19-9水平与临床分期的相关性

Spearman相关性分析结果显示，宫颈癌患者的VEGF、CA125、CA19-9水平与临床分期均呈正相关（P＜0.01），随着临床分期的提高，患者VEGF、CA125、CA19-9水平升高。（表4）

表4 宫颈癌患者VEGF、CA125、CA19-9水平与临床分期的相关性

2.5 VEGF、CA125、CA19-9单独及联合检测诊断宫颈癌的价值分析

受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析结果显示，VEGF、CA125、CA19-9联合检测诊断宫颈癌的曲线下面积（area under the curve，AUC）和截断值均高于 VEGF、CA125、CA19-9单独检测，诊断价值最高。（表5、图1）

表5 VEGF、CA125、CA19-9单独及联合检测对宫颈癌的诊断价值

图1 VEGF、CA125、CA19-9单独及联合检测诊断宫颈癌的ROC曲线

3 讨论

宫颈癌是一种以女性子宫颈细胞分裂失控和组织侵袭性为主要特征的恶性肿瘤，每年新增病例约529 800例，病死275 100例，对女性生命安全造成极大威胁[13]，因此对此病进展进行准确评估，以及时调整治疗方案十分重要。研究表明，宫颈癌患者VEGF、CA125、CA19-9水平会呈异常升高，三者与宫颈癌的发展关系密切，已成为宫颈癌等多种恶性肿瘤的治疗靶点并被广泛用于宫颈癌诊断中，效果显著[5-7，14]，但目前缺少研究对VEGF、CA125、CA19-9在宫颈癌组织中表达情况及与宫颈癌相关临床特征的关系进行详细探究。鉴于此，本研究对VEGF、CA125、CA19-9在宫颈癌中的表达水平及临床价值进行分析，为三者应用于宫颈癌治疗指导、疗效评价、肿瘤复发转移监测、预后判断等方面的临床价值提供一定参考。

本研究结果显示，宫颈癌患者VEGF、CA125、CA19-9表达水平均明显高于良性病变患者。这与荆菁华等[15]及孙雪梅等[16]的研究结果一致。VEGF是外分泌蛋白，有促进血管内皮细胞增殖、增加血管通透性的作用；CA125是一种由上皮组织分泌的糖蛋白性的肿瘤相关抗原；CA19-9是一种黏蛋白型的糖类蛋白；三者在宫颈癌组织中的高表达可能是因为肿瘤细胞过快分裂缺氧导致对血管内皮细胞需求增加，因而采用提高自身VEGF分泌的方法达到目的，同时说明三者在宫颈癌筛查中会有很好的诊断效能和临床价值。

本研究结果还显示，肿瘤直径＞4 cm宫颈癌患者VEGF、CA125、CA19-9阳性表达率均明显高于肿瘤直径≤4 cm患者，低分化宫颈癌患者VEGF、CA125、CA19-9阳性表达率均高于中高分化患者，宫颈癌患者VEGF、CA125、CA19-9水平与临床分期呈正相关，随着临床分期的提高，患者VEGF、CA125、CA19-9水平升高；且三者联合检测对宫颈癌有极好的诊断效能，且高于单项检测。这与许琳等[6]、陈永发等[9]、陈立江和翟梅娟[17]、苏文芳[18]的研究结果有一致性，这可能是因为VEGF能通过加快肿瘤中新生淋巴管的内皮细胞形成改善肿瘤组织的血运状态，从而促进肿瘤的浸润和转移。同时说明VEGF、CA125、CA19-9与宫颈癌病情发展及严重程度密切相关，在评估宫颈癌治疗效果、复发情况、转移监测、预后判断方面有很高的临床价值。

综上所述，VEGF、CA125、CA19-9在宫颈癌中表达高于良性病变患者，且3个指标阳性表达情况与肿瘤直径、分化程度、临床分期密切相关，对患者疾病进展和预后判断有重要提示意义，且可用于宫颈癌诊断，综合临床价值较高。