丁苯酞治疗脑梗死伴认知功能障碍的临床疗效观察

陈 冲，林 秋，邱桂森

脑梗死是一种常见的缺血性脑血管疾病，死亡率和致残率较高，常导致血管性认知功能障碍(vascular cognitive impairment，VCI)，甚至引起痴呆，无痴呆的VCI在65～84岁人群中最为常见，而及时处理轻度认知功能障碍(MCI)可预防血管性痴呆(vascular dementia，VD)，改善病人预后[1-3]。因此，脑梗死伴认知功能障碍病人早期靶向治疗已成为研究热点。右旋-3-正丁基苯酞即丁苯酞(Dl-3-n-Butylphthalide，NBP)对VCI病人脑白质损伤和慢性脑灌注不足引起氧化应激反应触发的认知功能障碍具有明显改善作用[1-2，4-7]。血清脂蛋白相关磷脂酶A2(lipoprotein associated phospholipase A2，Lp-PLA2)、基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)是脑梗死动脉粥样硬化的炎性标志物。胶质细胞源性神经营养因子(glial cell derived neurotrophic factor，GDNF)能够反映脑神经轴突损伤的程度和神经可塑性[8-10]。本研究旨在观察丁苯酞治疗脑梗死伴认知功能障碍的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年3月—2019年3月在我院神经内科住院的脑梗死伴认知功能障碍病人200例，随机分为研究组与对照组，每组100例。对照组，男57例，女43例；年龄(66.81±7.95)岁。研究组，男66例，女34例；年龄(68.16±8.92)岁。诊断标准：脑梗死符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[11]诊断标准，急性起病，发病在48～72 h内，出现局灶性神经功能缺损症状，头颅CT或磁共振成像(MRI)可见新发脑梗死灶。根据简易精神状态量表(Mini-mental State Examination，MMSE)和蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)评估病人认知功能，MMSE评分<27分和(或)MoCA评分<26分为认知功能障碍，且根据第4版《神经病诊断和统计手册》(DSM-Ⅳ)诊断标准，选择脑卒中后认知功能障碍无痴呆者，且MMSE评分≥20分(小学)或≥24分(高中以上)，临床痴呆评定量表(Clinical Dementia Rating，CDR)总体评分≤0.5分[11]。纳入标准：脑梗死伴认知功能障碍无痴呆；年龄18～80岁；同意参加本研究的病人。排除标准：严重脑功能障碍影响日常生活者；严重心、肾、肺功能损害者；其他原因引起痴呆或精神疾患的病人。研究对象均签署知情同意书，本研究通过我院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 病人均接受改善循环、脑保护、抗血小板聚集、稳定斑块、营养神经等神经内科基础治疗。研究组予以丁苯酞氯化钠注射液(石药集团恩必普药业有限公司生产，国药准字H201000041，规格：每瓶100 mL)静脉输注，每日2次，共治疗2周，病人出院后继续予以口服丁苯酞软胶囊(石药集团恩必普药业有限公司生产， 国药准字H20050299，规格：每粒0.1 g)，每次0.2 g，每日3次，共治疗6个月。对照组给予神经内科基础治疗2周，出院后给予安慰剂治疗6个月。

1.3 观察指标 ①收集病人临床资料，包括年龄、性别、受教育年限、体质指数(BMI)、既往史(吸烟史、饮酒史、脑卒中、冠心病、糖尿病、高血压、高脂血症)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)。②比较两组治疗前后临床印象变化量表(CIBIC-Plus)、老年性痴呆评定量表-认知分量表(ADAS-cog)、MMSE、MoCA、临床痴呆评定量表(CDR)和日常生活活动能力量表(ADL)评分。CIBIC-Plus可反映病人的临床改善情况，得分降低表示病情改善，得分1～7分，1分表示最大的改善，4分表示没有变化，7分表示最大的恶化。ADAS-cog包括六大认知领域(记忆、语言、定向、理性、实践和专注)，总分0～75分，可评估认知功能障碍的严重程度，分数越低说明认知功能越好。MoCA、MMSE量表满分均为30分，评分越低代表认知功能越低。CDR为痴呆严重程度的多维量表，得分0～3分，评分越高代表痴呆程度越重。ADL用于判定病人日常生活活动能力，得分越高说明自理能力越好。③采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测治疗前后血清Lp-PLA2、MMP-9及GDNF水平，严格按照试剂盒操作步骤进行。

2 结 果

2.1 两组临床资料比较 两组年龄、性别、受教育年限、BMI、既往史(吸烟史、饮酒史、卒中史、冠心病、糖尿病、高血压、高脂血症)、ALT、AST、BUN、Scr水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组临床资料比较

2.2 两组各量表评分比较 治疗前，两组ADAS-cog、MMSE、MoCA、CDR、ADL评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，研究组CIBIC-Plus和ADAS-cog评分较对照组明显降低， MMSE和MoCA评分较对照组明显升高(P<0.05)，两组CDR、ADL评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 两组各量表评分比较(±s) 单位：分

2.3 两组Lp-PLA2、MMP-9及GDNF水平比较 治疗前，两组血清Lp-PLA2、MMP-9及GDNF水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，研究组血清Lp-PLA2、MMP-9水平较对照组明显降低，GDNF水平较对照组明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组Lp-PLA2、MMP-9及GDNF水平比较(±s)

3 讨 论

脑梗死是临床常见的缺血性脑血管疾病，由于脑功能受损常常引起VCI，包括MCI和VD，是一种由脑血管病变导致的获得性智力和认知障碍相关的临床综合征，表现为学习、记忆障碍和认知功能减退。随着缺血性脑卒中发病率的升高，认知功能障碍病人逐年增多，不仅严重影响病人的认知功能、日常生活能力和生活质量，也给社会和家庭带来了巨大的负担[3]。因此，早期诊断和干预是十分重要的，目前治疗脑梗死伴认知功能障碍病人尚无特效药，临床试验表明，通常用于治疗阿尔茨海默病(AD)的药物，如多奈哌齐、加兰他敏和重酒石酸利斯的明，以及非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂美金刚，对脑卒中后认知障碍病人的神经功能恢复具有积极作用，然而，由于药物对病人日常功能的影响尚不确定，因此，目前还没有一种药物获得了治疗VCI的监管批准[12-13]。

丁苯酞注射液是一种与左旋芹菜甲素结构类似，且具有线粒体保护、改善循环、促进脑侧支循环的新型药物，能够减少氧化应激、线粒体损伤、细胞凋亡、炎症反应，促进神经功能恢复，增加脑缺血区的脑血流量，减少脑水肿和保护血脑屏障抑制血栓形成，通过多种机制发挥多靶点作用，能够有效改善脑血管病病人的认知水平[1，7，14-15]。许多研究探索了丁苯酞的神经保护作用和可能机制，一项研究表明，丁苯酞能够有效防止大脑中动脉阻塞小鼠模型缺血性脑损伤[1]。另一项动物实验表明，丁苯酞可减轻脑缺血小鼠的空间记忆功能和认知功能障碍，同时促进脑灌注和脑白质的完整性。同时，丁苯酞可防止血脑屏障渗漏和内皮细胞损伤，以及内皮细胞紧密连接的破坏，有效减少脑缺血诱导的星形胶质细胞的增生和基质金属蛋白酶等促炎细胞因子的释放[5]。还有研究提示丁苯酞通过调节内质网应激和人类刺猬因子(Shh)/丁蛋白受体1(Ptch1)信号通路减轻大鼠血管认知功能障碍[16]。Li等[17]研究表明，GDNF/GFRa1/Ret信号在慢性脑低灌注(CCH)诱导的VD中起重要作用。丁苯酞对海马神经元凋亡具有保护作用，这与调控GDNF/胶质细胞系源性神经营养因子受体1(GFRA1)/受体酪氨酸激酶(Ret)和细胞外调节蛋白激酶1/2(ERK1/2)/蛋白激酶B(Akt)信号通路有关，从而减轻认知障碍[17]。本研究发现丁苯酞治疗能够有效改善CIBIC-Plus、ADAS-cog、MMSE和MoCA评分，临床疗效、认知功能明显改善，可能是因为丁苯酞是一种多靶点药物，对脑组织具有多种保护作用，可以从多方面预防慢性脑低灌注诱导的认知功能障碍。

另外，神经免疫炎症反应参与认知功能。Lp-PLA2可水解血小板激活因子，抑制血栓形成，缓解炎症，并对动脉粥样硬化起作用，与高密度脂蛋白结合的Lp-PLA2可水解血液中氧化磷脂，减少吞噬细胞中炎症介质的积累，抑制泡沫细胞的形成，从而发挥抗炎、抗动脉粥样硬化作用。研究表明，Lp-PLA2在认知功能障碍病人中明显升高[2，10]。MMP-9与认知功能障碍密切相关[9]。GDNF是一种多巴胺能神经营养因子，通过激活蛋白激酶和磷脂酰肌醇激酶介导信号传导途径，对神经元具有重要保护作用，GDNF降低能够影响神经元的重塑和修复，引起神经细胞凋亡的发生，GDNF在前脑皮质和海马的表达与认知功能存在相关性，参与学习和记忆功能[8，17-18]。本研究发现，研究组治疗后血清LP-PLA2、MMP-9水平明显下降，而GDNF水平明显升高，考虑丁苯酞治疗能够有效减轻神经炎症反应和提高神经再生，从而改善认知功能。

综上所述，丁苯酞能够有效改善脑梗死伴认知功能障碍病人的认知功能，降低血清Lp-PLA2、MMP-9水平，升高GDNF水平，减轻神经免疫炎症反应，提高神经可塑性。