达格列净对糖尿病合并冠心病患者心室重构和炎性因子水平的影响

周 群，王立静

（昌江医疗集团昌江黎族自治县中西医结合医院内分泌科，海南 昌江 572700）

2型糖尿病是以全身胰岛素抵抗为特征的慢性代谢性疾病，近年来发病率明显上升，是诱发冠心病的重要危险因素，也是导致人群卫生保健资源消耗的重要原因[1]。研究证明，2型糖尿病引起的微循环障碍和炎症反应参与冠心病的发病过程，包括动脉内膜脂质沉积、粥样斑块形成等病理过程，而2型糖尿病患者合并冠心病时不良心血管事件及死亡率会明显增加[2]。达格列净为高选择性钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，近年来虽被众多研究证实可显著抑制肾葡萄糖再吸收，诱导尿葡萄糖排泄增加，以非胰岛素依赖性方式调节血糖，但关于其对糖尿病合并冠心病患者心室重构和炎性因子水平的影响仍缺乏系统研究[3-4]。因此，本研究旨在探讨达格列净对2型糖尿病合并冠心病患者心室重构和炎性因子水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年11月至2021年11月昌江医疗集团昌江黎族自治县中西结合医院收治的85例2型糖尿病合并冠心病患者为研究对象，按照随机数字表法分为对照组（42例）和观察组（43例）。对照组患者中男性28例，女性14例；年龄18～69岁，平均年龄（52.20±8.80）岁；体质量指数（BMI）20.00～28.00 kg/m2，平均BMI（25.47±1.52）kg/m2；2型 糖 尿 病 病 程2～10年，平均病程（6.00±1.50）年。观察组患者中男性27例，女性16例；年龄20～68岁，平均年龄（52.80±8.94）岁；BMI 20.12～28.50 kg/m2，平均BMI（25.68± 1.74）kg/m2；2型糖尿病病程3～10年，平均病程（6.20±1.40）年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。本研究经昌江医疗集团昌江黎族自治县中西结合医院伦理委员会批准，患者及家属均知情同意并签署知情同意书。诊断标准：参照《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》[5]中2型糖尿病的诊断标准和《稳定性冠心病诊断与治疗指南》[6]中冠心病的诊断标准。纳入标准：①符合上述诊断标准；②年龄18～69岁；③临床资料完整。排除标准：①1型糖尿病；②急性感染；③严重先天性心脏病或严重心功能不全（纽约心脏协会心功能Ⅳ级或左心室射血分数≤20%）；④严重肺部疾病或原发性肺动脉高压；⑤严重肝、肾功能损害；⑥其他大血管并发症，包括脑血管、外周血管病变等；接受过器官移植者；恶性肿瘤；⑦精神系统疾病；⑧入组前1个月内发生过心脑血管事件或存在其他可能影响研究结果的疾病；⑨对本研究药物过敏者；⑩妊娠或哺乳期妇女。

1.2 治疗方法 两组患者均给予饮食和运动干预、调节血脂、抗血小板聚集等常规治疗。在此基础上对照组患者接受二甲双胍格列本脲片（亚宝药业四川制药有限公司，国药准字H20061190，规格：2.5 mg∶250 mg/片）口服治疗，起始剂量2片/次，2次/d，间隔14 d调整1次用药剂量，每次增加≤2片，每日最大用量≤8片。观察组患者在对照组的基础上加用达格列净片（AstraZeneca AB，注册证号J20170040，规格：10 mg/片）口服治疗，起始剂量5 mg/次，1次/d，后期遵医嘱可调整至10 mg/d。两组患者均持续治疗30 d。

1.3 观察指标 ①比较治疗前后两组患者超声心室重构参数。分别于治疗前后采用彩色多普勒超声诊断仪（绵阳市先锋医疗器械有限公司，川械注准20182230089，型号：XF-7700）获取右室收缩末期容积（RVESV）、右室舒张末期容积（RVEDV），并计算左室质量指数（LVMI）和左室重构指数（LVRI），患者所有检查均由2名超声医师单盲独立测量。②比较治疗前后两组患者血清炎性因子水平。于无菌条件下采集两组患者治疗前后外周静脉血5 mL，置于无抗凝剂采血管中，以3 000 r/min离心10 min处理，取上清液，置入-20 ℃冰箱保存备测。采用酶联免疫吸附试验（试剂盒购自美国Sigma公司）检测超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、IL-8、IL-17、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0软件进行数据处理，计数资料以[例(%)]表示，组间比较行χ2检验；计量资料以（x）表示，组间比较行独立样本t检验，组内比较行配对样本t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后两组患者超声心室重构参数比较 治疗后两组患者RVESV、RVEDV、LVMI、LVRI等参数明显低于治疗前，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 治疗前后两组患者超声心室重构参数比较（x）

2.2 治疗前后两组患者血清炎性因子水平比较 治疗后两组患者hs-CRP、IL-6、IL-8、IL-17、TNF-α水平显著低于治疗前，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 治疗前后两组患者血清炎性因子水平比较（x）

3 讨论

有研究显示，2型糖尿病已成为冠心病的主要危险因素，2型糖尿病患者冠心病患病率为非2型糖尿病患者的2～3倍[7]。对于2型糖尿病合并冠心病患者，不仅要注重血糖控制，还要注重其能否协同减轻心室重塑程度和炎症状态、降低并发症。近年来，达格列净在该病治疗中获得较好效果，但鲜有报道分析其对患者心室重构和炎性因子水平的影响。

本研究结果显示，观察组患者治疗后RVESV、RVEDV、LVMI、LVRI等参数均明显低于对照组，提示达格列净能有效抑制2型糖尿病合并冠心病患者心室重构进程。有研究显示，认为钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂作为一类新型口服降糖药，可通过抑制肾小球近端小管中葡萄糖重吸收，发挥渗透性利尿效应，在不影响心率的情况下可有效减轻体质量，促使血压下降，可能会对心室重构产生有益效果[8]。张邻川等[9]认为达格列净可有效抑制2型糖尿病合并慢性心力衰竭患者心室重构进程，可能与影响活性氧簇/信号转导与转录活化因子3信号通路、抑制钠离子/氢离子转运蛋白活性、改善内皮细胞功能障碍、减少心外膜脂肪堆积、降低动脉硬化指数和尿酸水平等因素有关。达格列净能诱导尿中葡萄糖含量上升，产生高渗透压，刺激葡萄糖排泄，改善内皮细胞功能障碍及心外膜脂肪细胞堆积，诱导动脉硬化指数降低，从而减轻心室重塑程度，该药物通过影响活性氧簇调控的信号转导与转录活化因子3信号通路，促使M1/M2型巨噬细胞极化稳态平衡，改善心肌组织炎性细胞浸润，缓解心肌重塑；此外，该药物还可能通过降低尿酸、血压、糖化血红蛋白水平，减轻体质量，最终影响左室功能[10]。

本研究结果显示，观察组患者治疗后hs-CRP、IL-6、IL-8、IL-17、TNF-α水平显著低于对照组，提示达格列净能改善患者炎症损伤程度。2型糖尿病和冠心病均属于慢性低度炎症性疾病，而炎性因子在2型糖尿病合并冠心病发病和进展过程中意义重大。已有研究表明，2型糖尿病患者血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平明显升高，而炎性因子水平升高预示着胰岛素抵抗明显增加，通过诱导血管局部单核细胞和中性粒细胞浸润、脂质沉积，促进动脉粥样硬化斑块形成[11]。hs-CRP作为急性时相蛋白，是机体炎症状态的敏感反映指标；IL-6、IL-8作为由激活单核巨噬细胞分泌的内源性趋化因子，于动脉内皮细胞和动脉粥样斑块中通过募集多种炎性细胞，介导多种炎症介质分泌；IL-17为由Th17细胞分泌的新型炎症介质，介导炎症细胞分化成熟及增殖；TNF-α作为多效促炎因子，在炎性介质网络中意义重大。而达格列净可抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白2的转运，调节滤过葡萄糖重吸收，降低葡萄糖肾阈值，增加尿糖排泄，缓解机体炎症反应[12]。

综上所述，达格列净对抑制2型糖尿病合并冠心病患者心室重构进程、减轻炎症损伤程度均有重要影响，临床应用价值较高。但本研究仍存在纳入样本量较少、观察时间较短等不足之处，今后仍需多中心、大样本的高质量随机对照研究加以验证。