中药内服外敷结合妇科治疗仪治疗体外受精胚胎移植反复着床失败合并盆腔积液患者的疗效观察*

马玲，李洁，梅金凤，张莉莉，杨丽娟（南昌市生殖医院 江西 南昌 330001）

体外受精-胚胎移植技术（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）是一种广泛应用于不孕不育症患者，将女性的卵子取出与男性的精子在体外培养环境下受精，再将培养出的胚胎移植到女性的宫腔内的一项辅助生殖技术，虽有很大的成功率，但临床上仍有5%~10%的患者经移植优质胚胎后反复失败，即反复着床失败（recurrent implantation failure，RIF）［1］。 目前RIF 公认的诊断标准，Coughlan等［2］学者提出的“年龄＜40 岁女性，至少经过3 次新鲜或者冻融胚胎移植周期，累计至少移植4 枚优质胚胎而未能获得临床妊娠者定义为RIF”，RIF 病因很多，涉及配子和胚胎质量、盆腔炎、子宫内膜容受性、免疫因素等多个方面，至今尚不完全清楚。 近年来临床发现其中RIF 患者中大多合并盆腔积液，且原因不明，因此针对此类患者其临床妊娠结局越来越引起生殖专家们的关注。经过大量研究表明，病理性盆腔积液的发病率呈逐年递增趋势，它是急慢性盆腔炎、子宫内膜异位症、附件炎等所产生的病理性产物，积液主要为内膜组织肿胀的细胞渗出的较为黏稠的液体，易造成子宫直肠窝液体的积累。女性盆腔经过长时间炎症刺激，从而导致盆腔炎性物质弥散，导致反复着床失败，西医多以抗生素治疗为主，但效果不甚理想，复发率高，若单纯采用大剂量、长疗程全身静滴抗菌药物，不仅增加药物的不良反应,且易产生耐药，更重要的是药物不能达到盆腔局部产生充分的药效，既延误病情，导致局部防御功能减退，自身免疫力下降，又导致菌群失调及耐药菌出现［3］，为弥补治疗上的不足，因此本研究针对RIF 合并盆腔积液的患者，选取中药内服外敷结合妇科治疗仪治疗，观察此类患者复苏胚胎移植周期盆腔积液消散程度、不良反应发生率、生化妊娠率、临床妊娠率及中医症状分级量化积分。 报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 所有的受试者从2019 年7 月至2021 年9 月在我院生殖医学科行IVF 助孕后冷冻胚胎的100 例经复苏后移植的RIF 合并盆腔积液的患者，按随机分组法随机分为试验组和对照组各50 例，试验组年龄（31.18±3.23）岁；试验组BMI（22.19±0.98）kg/m2；试验组移植日子宫内膜厚度（9.63±2.63）mm；试验组既往胚胎移植次数（3.12±1.25）次；对照组年龄（30.08±3.73）岁，对照组BMI（22.21±0.82）kg/m2；对照组移植日子宫内膜厚度（9.98±2.21）mm；对照组既往胚胎移植次数（3.34±1.49）次；两组一般情况比较，无显著差异（P>0.05）。该项目的开展经我院医学伦理委员会审核批准。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）自愿参加本研究，愿意按治疗方案用药和随访，并签署知情同意书；（2）移植3 次及3 次以上失败（或移植10 个以上胚胎或4 个以上的优质胚胎）；（3）阴道彩超提示卵泡期有盆腔积液的RIF 患者；（4）传统医学证候的临床诊断（湿热瘀阻）：下腹隐痛、或少腹疼痛拒按，阴部坠胀，经行或劳累加重，月经经期延长，月经量多，伴痛经，带下量多，色黄，质粘稠，小便黄斥，大便干结，或见低热起伏，胸闷纳呆，婚久不孕，舌红，苔黄腻，脉滑数；（5）年龄在18~35 岁的妇女；（6）内分泌指标基本正常；（7）夫妇双方染色体核型正常；（8）宫腔镜检查无异常；（9）移植日子宫内膜厚度≥8 mm；（10）本次移植胚胎质量要求：①卵裂期胚胎：3 日龄胚胎移植者，至少有1 个I 级胚胎；②解冻胚胎：玻璃化冷冻，解冻后细胞复活超过80%；③囊胚：第5~6 天胚胎，囊胚期别3 期或以上，内细胞团和滋养细胞评价在“B”或“B”以上。（11）健康状况良好，临床体检及实验室检查均无明显异常（凝血功能、肝肾功能、肝炎系列、梅毒、艾滋、胸片、心电图等）。 排除标准：对象在研究过程中出现下列情况之一，原则上将不列入疗效分析，服药对象将列入安全性分析。 （1）器质性疾病：盆腔脓肿、异位妊娠破裂、卵巢黄体破裂及卵巢巧克力囊肿等患影响试验的任何急性病对象（如精神神经性疾患）；（2）排除排卵期生理性盆腔积液者；（3）未按研究方案服药或随访，影响结果分析判断者。

1.3 研究方法 所有解冻移植病例均采用人工周期准备内膜，即月经第二天起口服雌二醇/雌二醇地屈孕酮片（生产厂家：康德乐上海医药有限公司，批准文号：H20150345）1 mg，口服，3 次/d，直至转化内膜当日，及子宫内膜厚度≥8 mm，胚胎移植术后服用雌二醇/雌二醇地屈孕酮片（黄片）1 mg，口服，3 次/d，加地屈孕酮10 mg，口服，1 次/d，黄体酮注射液40 mg，肌注，每日两次行黄体支持。 两组维持黄体方案均相同。

试验组：患者解冻移植周期月经干净后开始口服清热解毒、化湿利水，祛瘀散结兼补益正气中药汤剂，1剂/d，中药汤剂400 ml/d，分早晚2 次，温服；每晚将药渣加热后布包热敷小腹部，同时用妇科治疗仪（分腔内治疗及体表治疗）治疗，首先予以碘伏消毒外阴，然后将腔内电极经阴道口置入阴道后穹隆部，腔内治疗纳入阴道内3~4 cm，体表治疗予以外敷中药上面，1 次/d，治疗周期2 周。试验组药物组成：自拟方加减：大血藤15 g，败酱草15 g，黄芪15 g，茯苓15 g，当归15 g，柴胡12 g，蒲公英10 g，川芎10 g，金银花10 g，党参10 g，白芍10 g，炮山甲3 g，白术10 g，醋延胡索10 g，菟丝子10 g，路路通10 g，甘草10 g；附：若带下量多者加薏苡仁15 g，黄柏10 g，若寒气甚者加用小茴香15 g，若腹胀者，加枳壳疏肝理气；若炎性肿块者，加皂角刺10 g、三棱10 g、莪术10 g。

对照组：同试验组黄体支持方案，其余不予以任何处理。 两组患者均从解冻周期月经干净后开始治疗，1 周为一个疗程，持续治疗2 个疗程，直至子宫内膜转化日。

1.4 临床观察指标 比较两组胚胎移植日盆腔积液消散程度、生化妊娠率、不良反应发生率、临床妊娠率及中医症状分级量化积分。见表1。盆腔积液消散程度：疗效标准：治愈：盆腔积液完全消退；显效：盆腔积液消退大于70%；有效：盆腔积液消退30%～70%；无效：盆腔积液消退小于30%或增加。

表1 中医症状分级量化积分

1.5 统计学处理 所有的数据采用SPSS 17.0 进行统计分析，计数资料，实施卡方检验，计量资料符合正态分布采用（±s）表示，实施t检验，以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床妊娠结局比较 试验组患者生化妊娠率明显高于对照组（P<0.01），试验组临床妊娠率明显高于对照组（P<0.05）。 见表2。

表2 两组患者临床妊娠结局比较[n（%）]

2.2 不良反应发生情况比较 治疗期间两组患者均无不良反应发生。

2.3 治疗前后两组患者中医症状分级量化积分比较两组患者治疗前，中医症状分级量化积分未见明显差异。 治疗后，试验组患者中医症状分级量化积分降低较对照组明显（P<0.05）。 见表3。

表3 中医症状分级量化积分比较（±s）

表3 中医症状分级量化积分比较（±s）

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2.4 两组患者治疗后有效率比较 两组患者治疗后试验组总有效率明显高于对照组，具有统计学意义（P<0.05）。 见表4。

表4 两组患者治疗后有效率比较(n)

2.5 子代情况 由于时间及随访因素，有些妊娠患者子代尚未出生，故不能得出所有已经妊娠患者的子代情况，但据统计，目前为止已经出生的子代均健康，远期疗效尚需进一步观察。

3 讨论

反复着床失败(RIF)至今没有明确的诊断标准，一般认为：移植3 次及3 次以上或移植10 个以上胚胎或4 个以上的优质胚胎均未能妊娠者，约占ART的10%，是IVF-ET 中比较常见的问题，也是阻碍妊娠率提高的瓶颈问题［4］。Davis 等［5］在1986 年就描述了女性月经周期中出现盆腔积液的规律，分生理性和病理性，病理性盆腔积液是指于盆腔中存在的炎性渗出物，一般发生在子宫内膜异位症、盆腔炎或附件炎之后的病变，是一种常见的病理性渗出物［6］。 该病临床发病率较高［7］，因此目前RIF 合并盆腔积液不孕患者逐年增多，此疾病是困扰全球生殖医学专家和广大患者的常见病，目前尚无公认统一、疗效可观的诊疗方案。

经过查阅大量的国内外相关文献和临床实践，由于女性盆腔的复杂解剖结构，湿、热、瘀，是导致RIF 合并盆腔积液不孕患者的病理关键，本研究经过中医辨证论治，主要针对湿热瘀阻型患者，临床表现为下腹隐痛、或少腹疼痛拒按，阴部坠胀，经行或劳累加重，月经经期延长，月经量多，伴痛经，带下量多，色黄，质粘稠，小便黄斥，大便干结，或见低热起伏，胸闷纳呆，婚久不孕，舌红，苔黄腻，脉滑数等临床症状，本研究通过清热解毒、化湿利水，祛瘀散结，补益正气的中药内服外敷同时结合妇科治疗仪理疗作用，对RIF 合并盆腔积液通过辅助生殖技术助孕的患者提供一种治疗新思路，具有一定的临床实用价值。据古籍《本草图经》记载，大血藤具有活血通络的功效而常用于治疗月经不调。 现代药理研究表明,大血藤具有抗菌、抗肿瘤、抗炎、抗氧化等多种药理作用［8］，败酱草因祛痰排脓将其与大血藤配合共凑解热祛湿、活血通络作用；而川芎常做通经引药，具有行气止痛，能搭配茯苓除湿解表，利水渗湿；本研究基于上述药物作用机理，以清热解毒、化湿利水，祛瘀散结兼补益正气为治疗导向，联合黄芪、当归、柴胡、蒲公英、金银花、党参、白芍、炮山甲、白术，醋延胡索，菟丝子，路路通以及甘草将组成复合组方，予以反复着床失败（RIF）合并盆腔积液患者的临床治疗。 因此本研究表明试验组中医症状分级量化积分明显低于对照组，且具有临床统计意义。

本研究还辅助妇科治疗仪治疗，妇科治疗仪的原理是具有热效应，体现为当身体局部感受到热刺激时，细胞分子运动加速，局部温度会升高，造成血管扩张、改善局部组织细胞的营养代谢及血供的特殊效应，本研究妇科治疗仪以温敷方式给药，不仅将药物直接作用于患处，可刺激局部皮肤或黏膜组织，进而促进药物的吸收效率［9-11］。诸药合用有效改善局部组织营养和有效吸收炎症渗出物，从而促进患者临床症状如下腹部胀痛不适、白带增多以及对盆腔积液等的有效改善，最终达到显著减少或消退盆腔积液的目的，同时可促进子宫内膜血液循环，改善子宫内膜容受性，因此本研究表明胚胎移植日子宫内膜厚度试验组明显优于对照组，具有统计学意义，且试验组较对照组相比盆腔积液深度明显减少，具有统计学意义。大量Meta 数据分析表明了中药内服外敷治疗盆腔积液积极疗效，在改善症状方面具有相对优势，且不会增加不良反应发生风险［12］。

综上所述，本次研究充分说明了中药内服外敷结合妇科治疗仪能够明显改善体外受精胚胎移植（IVF-ET）反复着床失败（RIF）合并盆腔积液患者的临床症状和预防疾病复发，进而有效提高治疗总有效率，最终达到减轻患者病痛、经济负担、提高IVF成功率及患者满意度的目的。 因此本研究用药针对性较强，操作简单，其价格经济，疗效可观，副作用小，安全可靠，临床上具有一定的应用前景。