痰热清注射液治疗肺部耐药菌感染疗效及安全性的系统评价

李芷悦 李宗芳 任培中 陈秋仪 崔红生

摘要 目的：评价痰热清注射液联合西药治疗耐药菌肺部感染的临床疗效及安全性。方法：通过检索国家知识基础设施数据库（CNKI）、中国学术期刊数据库（CSPD）、中文科技期刊数据库（CCD）、中国生物医学文献数据库（CBM）、Pubmed、Embase及Cochrane Library数据库，搜集有关痰热清注射液治疗耐药菌感染的随机对照试验，并采用StataSE软件进行Meta分析。结果：痰热清注射液联合西药治疗耐药菌肺部感染能提高临床总有效率（RR=1.223，95%CI为1.138～1.314，P=0.000），提高临床治愈例数（MD=5.215，95%CI为2.347～8.878，P=0.000），及减少临床治愈时间（MD=-1.948，95%CI为-2.850～-1.046，P=0.009），差异均有统计学意义。结论：痰热清注射液治疗耐药菌肺部感染有较好的疗效和安全性。

关键词 痰热清注射液;耐药菌肺部感染;Meta分析;随机对照试验;系统评价;临床疗效;鲍曼不动杆菌;铜绿假单胞菌;金黄色葡萄球菌

Meta-analysis of Efficacy and Safety of Tanreqing Injection in the Treatment of Drug-resistant Pulmonary Infection

LI Zhiyue1，LI Zongfang2，REN Peizhong1，CHEN Qiuyi1，CUI Hongsheng1

（1 Pneumology Department，Beijing University of Chinese Medicine Third Affiliated Hospital，Beijing 100029，China; 2 Pneumology Department，Rizhao Hospital of Traditional Chinese Medicine，Rizhao 276800，China）

Abstract Objective：To evaluate the clinical efficacy and safety of Tanreqing Injection combined with western medicine in the treatment of drug-resistant pulmonary infection.Methods：CNKI，CSPD，CCD，CBM，PubMed，Embase，and Cochrane Library were searched for the randomized controlled trials（RCTs） of Tanreqing Injection in the treatment of drug-resistant infections.Meta-analysis was carried out by using StataSE.Results：Tanreqing Injection combined with western medicine in the treatment of drug-resistant pulmonary infection could improve the total clinical effective rate[RR=1.223，95% CI（1.138 to 1.314），P=0.000]，increase the number of cured cases[MD=5.215，95% CI（2.347 to 8.878），P=0.000]，and shorten the clinical treatment time[MD=-1.948，95% CI（-2.850 to -1.046），P=0.009].Conclusion：Tanreqing Injection possesses good efficacy and safety in the treatment of drug-resistant pulmonary infection.

Keywords Tanreqing Injection; Drug-resistant pulmonary infection; Meta-analysis; Randomized controlled trial; Systematic review; Clinical efficacy; Acinetobacter baumannii; Pseudomonas aeruginosa; Staphylococcus aureus

中圖分类号：R256.1;R563.1文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.07.017

当今医疗抗生素的广泛及不合理使用，造成细菌产生复杂多样的耐药性，这些耐药菌株引起的感染，可供选择的抗生素较少，给临床治疗带来了较大的困难[1-2]。痰热清注射液是目前临床治疗肺部感染痰热壅肺证的常用纯中药制剂，体外研究实验表明，痰热清注射液对产超广谱β-内酰胺酶（Extended Spectrum β Lactamase，ESBL）肺炎克雷伯菌、产ESBL大肠埃希菌、抗甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus，MRSA）等常见耐药菌有很好的抑制作用[3-5];在临床研究中，痰热清注射液治疗或联合抗生素治疗耐药鲍曼不动杆菌、耐药铜绿假单胞菌及多重耐药结核杆菌等耐药菌引起的肺部感染也取得了很好的效果，展现了体内抗菌的特殊优势[6-8]。本研究通过Meta分析的方法，客观评价痰热清注射液联合抗生素治疗肺部耐药菌感染的临床效果和安全性，以期为临床实践提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 检索国家知识基础设施数据库（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中国学术期刊数据库（China Science Periodical Database，CSPD）、中文科技期刊数据库（Chinese Citation Database，CCD）、中国生物医学文献数据库（China Biology Medicine Database，CBM）、Pubmed、Embase及Cochrane Library等数据库，有关痰热清注射液治疗肺部耐药菌感染的随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT），检索时限从建库至2020年2月1日。中文检索词包括：“痰热清”“耐药”“β-内酰胺酶”“MRSA”“ESBLs”等;英文检索词包括：“Tanreqing”“drug resistance”“resistant”“beta Lactamase”等。手工检索初步纳入文献的参考文献，以补充更多相关文献。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 本研究选取文献类型为RCT。

1.2.2 研究对象 选取文献研究对象为经药敏试验确定为耐药菌感染的患者。

1.2.3 干预措施 干预措施为痰热清注射液联合西药治疗;对照措施为单用西药治疗;其中，观察组和对照组西医治疗措施一致。

1.2.4 质量评价标准 根据Cochrane协作网RCT偏倚风险评价工具[9]，由2名评价员独立对纳入RCT的偏倚风险进行“高风险”“低风险”及“不确定”方法学质量评价，并交叉核对，如遇分歧则由第三方协助判断。

1.3 排除标准 1）非随机对照试验;2）非药敏实验确定为耐药菌感染的试验;3）同时合并其他中药制剂而影响疗效判断的试验;4）合并擅自修改数据嫌疑、抄袭或者剽窃的文献;5）重复发表的文献。

1.4 诊断标准 耐药菌肺部感染诊断需符合《多重耐药菌医院感染预防与控制技术指南（试行）》[10]中的肺部感染诊断标准，且经肺部X线片、CT等检查确诊，且痰培养及药敏结果示耐药菌感染。临床疗效判定标准参照《多重耐药菌医院感染预防与控制技术指南（试行）》[10]，总有效率为治疗总有效例数/受治疗例数×100%或（痊愈+显效+有效）例数/受治疗例数×100%;其中痊愈又被称为治愈、临床控制;有效又被称为进步。

1.5 资料提取 1）纳入研究的基本信息，包括第一作者姓名、发表时间等;2）研究对象的基线特征，包括患者的年龄、性别、病程等;3）干预措施和对照措施;4）偏倚风险评价的关键要素，包括随机方案、盲法、隐藏、撤出与退出、疗程等;5）所关注的结局指标和结果测量数据。以上资料均由2位评价员独立筛选、评价和提取。

1.6 统计分析 采用StataSE软件进行统计分析。计数资料用相对危险度（RR）或比值比（OR）及95%可信区间（CI）为分析统计量，计量资料采用均方差（MD）及95%可信区间（CI）为分析统计量。若满足P<0.05或I2>50%，表示研究间存在异质性，选择固定效应模型合并效应量分析，若满足P>0.05或I2<50%，表示研究间不存在异质性，采用随机效应模型。异质性较大时，采用“敏感性分析”分析造成各研究间异质性较大的来源。若不能找到异质性来源，则用随机效应模型进行Meta分析。采用“漏斗图”及Begg′s Test进行发表偏倚分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检共获得相关文献370篇，经逐层筛选后，最终纳入9个RCT文献[6-8，11-16]，包括648例患者。见图1。

2.2 纳入研究表 纳入研究的基本特征见表1。对纳入文献进行质量方法评估，所有文献在选择性报告研究结果及其他偏倚来源表现为低风险，而在受试者、研究者、评估者盲法上存在高风险，在分配方案隐藏上均存在不确定风险。见图2、图3。

2.3 总有效率的Meta分析 9项研究的异质性检验显示I2=33.8%，P=0.147，选用固定效应模型。9项研究的RR值为1.223，95%CI为1.138～1.314，Z=5.47，P=0.000，提示痰热清联合西药治疗肺部耐药菌感染的有效率是单纯西药治疗的1.223倍，且差异有统计学意义（P<0.05）。图4～5。漏斗图对称，Begg′s test，P=0.175，大于0.05，表明本研究选择的所有文献不存在发表偏倚。见图6～7。

2.4 治愈例数的比较 有7项研究同时采用“痊愈、显效、有效、无效”有序分类变量对治疗情况进行等级考察[6-8，11，13，15-16]。对本次治愈例数研究的7篇文献进行异质性检验，I2=68.4%，P=0.001，本研究存在异质性，选用随机效应模型。7项研究的MD值为5.215，95%CI为2.347～8.878，Z=5.43，P=0.000，差异有统计学意义。漏斗图对称，Begg′s test，P=0.296，不存在发表偏倚。

2.5 治愈时间的比较 治愈时间研究的5篇文献[7-8，11-12，16]，I2=76.3%，P=0.002，采用随意效应模型。5项研究汇总的MD值为-1.948，95%CI为-2.850～-1.046，P=0.009，差异有统计学意义。漏斗图对称，Begg′s test的偏倚检验，P=1.000，大于0.05，意味着不存在发表偏倚。

3 討论

痰热清注射液（Tanreqing，TRQ）是由熊胆粉、黄芩、金银花、山羊角、连翘多种中药提取而成的纯中药制剂，被广泛用于治疗多种呼吸道感染类疾病。君药黄芩性味苦寒，有清热燥湿，泻火解毒之功;臣药熊胆粉、山羊角清热解毒，息风化痰;佐药金银花疏风解表、清热宣肺，使药连翘清热解毒、散结消肿，引诸药入肺经;诸药合用，共奏清热解毒、化痰止咳、宣肺平喘之效。现代药理研究证实，痰热清注射液能够破坏耐药菌株生物膜结构，抑制耐药菌adeB外排泵基因活性，有效阻断细菌间传播R质粒，达到有效抑制耐药菌作用[17-19]。还有研究表明，痰热清注射液能通过增强T淋巴细胞免疫活性，抑制炎症介质释放，增强白细胞和中性粒细胞趋化作用，减少内毒素基因表达，清除自由基，减轻肝肾细胞损伤等机制，达到临床抗炎、退热、祛痰、镇咳、抗痨等疗效[20-21]。

本研究通过对纳入的9项随机对照试验进行Meta分析，为临床运用痰热清注射液联合西药治疗耐药菌（包括常見耐药菌和耐药结核杆菌）肺部感染提供了可靠依据。通过本Meta分析可得出明确的结论：痰热清联合西药治疗肺部耐药菌感染的总有效率多于单纯西药治疗，治愈例数比单纯西药治疗多，治愈时间比单纯西药治疗少。基于痰热清注射液联合西药治疗耐药菌肺部感染的疗效明显优于单纯的西药治疗，在临床上应鼓励痰热清注射液的治疗使用。

本研究存在局限性：1）所纳入的文献大部分为低质量、小样本研究，未采用盲法，方案隐藏不明确，影响结论的准确性;2）仅有1篇文献具体阐述了其随机方法为随机数字表法，其他研究均未指出具体随机方法;3）评价耐药菌感染治疗效果的指标并不统一，比如对临床症状治疗效果的评价，有的研究采用量表积分评价，有的采用症状消失时间评价，有的采用症状消失病例数量评价，使研究数量和质量受到限制，造成一定的偏倚;4）研究未统一痰热清注射液治疗的疗程和用量，可能会对研究结论产生影响。因此，上述结论须开展更多高质量临床随机对照试验予以确认，同时，建议今后的临床试验应对随机方案的产生、分配隐藏、盲法等进行详细报告，统一主要及次要结局指标、痰热清注射液治疗疗程和剂量等，为积极运用痰热清注射液治疗肺部耐药菌感染提供依据。

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（2020-03-13收稿 本文编辑：王明）