复方黄柏液联合美沙拉嗪对溃疡性结肠炎患者炎症因子和丙二醛的影响

李 多,刘祎梦,王晓媛,郝秀轻

(1.河北北方学院附属第一医院消化内科，河北 张家口 075000；2.河北北方学院附属第一医院病理科，河北 张家口 075000)

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是一种反复发作、缓解与活动交替的慢性结肠炎症，长期罹患可增加结肠癌患病风险[1]。主要临床表现有黏液脓血便、发热及体质量减轻。UC的治疗目标是诱导和维持缓解，常规治疗药物有5-氨基水杨酸(5-ASA)、类固醇和免疫抑制药物(包括6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤等)[2]，这些药物疗效明确，但药物导致的肝肾损害或严重不良反应而需要额外治疗或结肠切除的报道屡见不鲜[3]。既往研究报道中药复方黄柏液以其辨证施治之法治疗UC疗效肯定，且治疗过程中痛苦少、不良反应少、复发率低[4]，作用机理尚未明确。我们探讨了复方黄柏液对活动期UC患者疾病活动指数、氧化应激和炎症因子的影响，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取河北北方学院附属第一医院消化内科2018-01—2021-12月收治的102例UC(活动期)患者为研究对象。纳入标准：①符合炎症性肠病诊断与治疗的共识意见；②初次诊断者；③患者对实验内容知情、无沟通障碍、理解并签署知情同意书。排除标准：①对研究药物过敏者；②合并缺血性结肠炎、肠结核、克罗恩等肠道器质性疾病者；③胃肠道结构改变者；④心肺、肝肾功能严重衰竭者；⑤妊娠或哺乳期妇女。随机分为对照组50例及实验组52例，对照组中男28例，女22例；年龄19～61岁；病程2～6年，平均(5.13±1.88)年。实验组男31例，女21例；年龄23～63岁；病程2～7年，平均(5.24±1.47)年。2组患者性别、年龄、病变部位、病程长短、病变严重程度等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

该研究经我院伦理学委员会批准同意。

1.2 方法

患者均给予饮食管理、生活方式管理等基础治疗。对照组患者口服美沙拉嗪颗粒(葵花药业集团佳木斯鹿灵制药有限公司，国药准字H19980148)治疗，4 g·d-1，分3～4次服用，生理盐水100 mL加热至37 ℃晚22:00保留灌肠；实验组美沙拉嗪用量用法同对照组，使用复方黄柏液(山东汉方制药有限公司，国药准字Z10950097)100 mL加热至37℃晚22:00保留灌肠。灌肠治疗开始为1次·d-1，治疗15 d后改为隔日1次，30 d后改为每周2次。治疗12周后复查肠镜，评价疾病活动指数、氧化损伤因子、炎症因子。

1.3 观察指标

1.3.1 疾病活动指数(改良Mayo评分)

排便次数(正常0分，比正常增加1～2次·d-11分，比正常增加3～4次·d-12分，比正常增加5次·d-1或以上3分)；便血(无便血0分，不到一半时间内出现便中混血1分，一半以上时间内出现便中混血2分，每次排便均便血3分)；内镜发现(正常黏膜0分，红斑、轻度质脆、血管纹理减少1分，血管纹理缺乏、易脆、糜烂2分，自发性出血、溃疡形成3分)；医师总体评价:包括受试者对腹部不适的回顾，总体幸福感和体格检查时状态(正常0分，轻度病情1分，中度病情2分，重度病情3分)；Mayo评分=排便次数+便血次数+内镜表现+医师评价。评分≤2分为临床缓解，3～5分为轻度活动，6～10分为中度活动，11～12分为重度活动。

1.3.2 丙二醛(MDA)检测

活检取患者结肠组织，液氮冻存后碾成粉状，0℃加入裂解液500 μL，强力震荡5 s，4 ℃ 6 000 rpm离心10 min后取上清10 μL，加入工作液后60℃恒温孵育60 min，冷却后，用分光光度法在532 nm处测定上清液吸光度。结果以pmol·mL-1计量。

1.3.3 炎症因子检测

活检取患者结肠组织，4 ℃预冷PBS漂去组织血渍，滤纸吸干残留PBS，称重，加入裂解液匀浆(在冰上)，将得到的匀浆液用液氮反复冻融3次，室温静置30 min，4℃ 15 000 rpm离心1 h，使用双抗体夹心ELISA法检测TNF-α、IL-1β、IL-6，以pg·mL-1计量。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 治疗前后改良Mayo评分比较

治疗后2组改良Mayo评分较治疗前均明显减低(P<0.01)，实验组低于对照组(P<0.01)(表1)。

表1 治疗前后改良Mayo评分比较分)

2.2 治疗前后肠黏膜丙二醛含量比较

治疗后2组患者肠黏膜丙二醛含量均较治疗前明显减低(P<0.01)，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

表2 治疗前后肠黏膜丙二醛(MDA)含量比较·mL-1)

2.3 治疗前后炎症因子水平比较

治疗后2组TNF-α、IL-1β、IL-6水平均较治疗前显著下降(P<0.05)，实验组TNF-α和IL-6低于对照组(P<0.05)，IL-1β组间比较差异无统计学意义(P>0.05)(表3)。

表3 治疗前后肠黏膜炎症因子水平比较

3 讨 论

已知多种免疫、遗传和环境因素均参与UC的发病和进展，原因未明。研究表明，UC活动期与氧化应激损伤，促炎、抗炎系统失衡相关，在发病和黏膜不可逆性损伤中扮演发挥作用，可共同导致中性粒细胞、单核细胞产生大量氧自由基[5-6]。在UC模型中，循环吞噬系统内可检测到大量活性氧簇(ROS)，可能引起炎症和免疫反应，直接或间接损害肠上皮细胞，启动炎症信号级联反应导致结肠黏膜完整性受损从而引发UC[7]。ROS产生过量，可导致LPO增加，组织蛋白变性，核酸序列突变。LPO作为氧化应激产物可降低细胞抗氧化能力，丙二醛作为LPO代谢产物在疾病活动期升高提示黏膜抗氧化能力减低[8]，与本研究结果一致，美沙拉嗪治疗后炎症因子均有明显下降。

UC中医属“久痢”，病在大肠，病机为湿热蕴肠，升降失司，久致脾运不健，湿热内蕴肠腑，肠膜血络受损，下注于肠，表现为大便带有黏液、夹血，发为该病，在内镜下表现为“疮疡”[9]。复方黄柏液由黄柏、连翘、金银花、蒲公英、蜈蚣等组成，从疮疡病机入手，具有清热解毒、消肿祛腐功效，对皮肤、黏膜创面修复有显著疗效[10]。我们以复方黄柏液保留灌肠，药液直接作用于大肠，改良Mayo评分显著减低，在相同治疗周期内比单独使用美沙拉嗪疗效更佳。研究表明，复方黄柏液可降低UC患者血清炎症因子水平，保护肠道有益菌[11]，与本研究结果一致。在骨髓炎、糖尿病足、天疱疮等疾病治疗中亦有类似报道。目前较为肯定的是，复方黄柏液可改善疮疡局部炎症。

综上，在相同治疗周期中，美沙拉嗪联合复方黄柏液治疗UC疗效显著，可能与其从致病机理上减轻了局部炎症相关，联合用药安全有效，无明显不良反应。本研究为小样本研究，存在一定局限性，需进一步深入研究联合用药远期疗效及是否可减少美沙拉嗪用量。