非小细胞肺癌胸腔镜根治性切除术后早期炎症反应和营养状况对其预后的影响

张 帆，颜 娟，原 娜，张志林，宋 晓

(1.河北北方学院研究生学院，河北 张家口 075000;2.河北北方学院附属第一医院药学部，河北 张家口 075000;3.河北北方学院附属第一医院放疗科，河北 张家口 075000)

非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌病理类型的85%[1]，随着微创技术发展，以损伤小且切口恢复快等为优势的胸腔镜肺癌根治术备受关注，但由于操作的复杂性和视野的局限性，手术切缘是否完全无癌细胞浸润存在争议[2]，且行胸腔镜根治性切除术后患者总生存期也不尽相同[3]。既往研究发现，癌症患者系统性炎症反应对总生存期的影响机制主要体现在骨骼肌和其他组织的直接分解代谢作用使得体内蛋白质分解代谢增加，从而造成患者营养水平进行性下降[4-5]。多数肺癌患者确诊时年龄较大，多合并慢性消耗性疾病，再之手术损伤，恶病质发生风险高[6]，术后早期炎症反应及营养状况在生存预后中的作用不容忽视。我们探讨了术后早期炎症反应和营养状况对胸腔镜根治性切除术后NSCLC患者预后的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2018-01—2018-08月河北北方学院附属第一医院收治的行胸腔镜肺癌根治性切除术并经病理确诊为NSCLC的120患者，其中男72例，女48例；中位年龄64(41～78)岁。纳入标准：①病理确诊为NSCLC患者；②有完整的临床信息和随访信息，随访时间至少36个月或患者于36个月内死亡；③实验室检查结果完整。排除标准(满足其一)：①肝功能异常、自身免疫疾病、血液系统疾病或合并其他恶性肿瘤的患者；②入院后有导致CRP增高的急慢性感染性疾病和其他严重基础疾病(心脏病、糖尿病等)，或因其他疾病导致白蛋白及血常规指标异常者；③手术时及围手术期死亡者。

本研究符合《赫尔辛基宣言》要求，经河北北方学院附属第一医院医学伦理委员会批准。所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法

通过医院电子病历系统收集患者的临床资料，包括年龄、性别、肿瘤原发部位、肿瘤组织学分级、TNM分期、病理类型、分化状态、吸烟史、放化疗史、生存状态、疾病进展状态、生存时间、进展时间及相关实验室检查结果。研究起点为手术日期，随访截止日期为2021-07-31日，随访终点为患者死亡或随访时间达到3年，随访采用门诊和电话询问方式。3年生存时间(overall survival，OS)定义为自诊断之日起到最后1次随访或任何原因死亡的日期，以月为计量单位；肿瘤无进展生存时间(progression-free survival time，PFS)定义为从手术当日到疾病进展的日期。

mGPS评分标准：①0分：CRP≤10 mg·L-1；②1分：CRP>10 mg·L-1，白蛋白≥35 g·L-1；③2分：CRP>10 mg·L-1，白蛋白<35 g·L-1。小野寺预后营养指数(OPNI)：白蛋白(g·L-1)+5×外周血淋巴细胞计数(×109/L)。NLR为绝对中性粒细胞和绝对淋巴细胞计数的比率。MLR为绝对单核细胞和绝对淋巴细胞计数的比率。PLR为绝对血小板和绝对淋巴细胞计数的比率。中位数设定为OPNI、NLR、MLR及PLR截断值。

1.3 统计学方法

采用SPSS 26.0分析数据，Graphpad Prism 8.3.0作图。组间比较采用χ2检验，理论频数小于5时，采用Fisher精确检验。生存分析应用Kaplan-Meier曲线，组间生存分析应用Log-rank检验。采用Cox比例风险模型分析生存率影响因素，其中单因素分析中P<0.05的因素被纳入到多因素分析中。检验水准α=0.05(双尾)。

2 结 果

2.1 研究对象的基本情况

120例NSCLC患者不同mGPS评分组年龄、NLR、MLR差异有统计学意义(P<0.05)，性别、肿瘤分期、肿瘤部位、病理类型、分化状态、PLR、吸烟史和放化史疗差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。不同OPNI评分组肿瘤部位、NLR、MLR及PLR差异有统计学意义(P<0.05)，年龄、性别、肿瘤分期、病理类型、分化状态、吸烟史和放化史疗差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。NLR、MLR、PLR及OPNI中位数分别为5.5、0.4、175和40。

表1 不同mGPS评分组相关临床指标比较 n(%)

表1(续)

表2 不同OPNI评分组相关临床指标比较 n(%)

表2(续)

2.2 mGPS、OPNI、NLR、MLR、PLR与NSCLC患者生存预后的关系

经过Kaplan-Meier分析显示mGPS 0分组和1分组在OS(P=0.011)及PFS(P=0.029)上较2分组具有明显生存获益。0、1及2分组3年OS分别为83.3%、83.3%、58.3%，3年PFS分别为73.7%、50.0%、50.0%。

根据OPNI、NLR、MLR与PLR中位数，将其分为低分组及高分组。结果显示PLR低分组在OS(P=0.018)上显示出显著的生存获益，而2组在PFS(P=0.136)上未表现出差异。PLR低分组和高分组3年OS分别为86.4%、70.0%(P=0.018)，3年PFS分别为73.2%、60.0%(P=0.136)。OPNI低分组和高分组3年OS分别为73.3%、83.2%(P=0.181)，3年PFS分别为58.6%、74.1%(P=0.119)。NLR低分组和高分组3年OS分别为83.3%、73.2%(P=0.183)，3年PFS分别为73.3%、60.0%(P=0.146)。MLR低分组和高分组3年OS分别为83.3%、73.2%(P=0.138)，3年PFS分别为73.3%、60.0%(P=0.146)。OPNI、NLR及MLR无论是OS还是PFS均并未表现出显著的生存获益(图1)。

A：OPNI分组生存曲线图；B：OPNI分组肿瘤无进展生存曲线图；C：mGPS分组生存曲线图；D：mGPS分肿瘤肿瘤无进展生存曲线图；E：NLR分组生存曲线图；F：NLR分组肿瘤无进展生存曲线图；G：MLR分组生存曲线图；H：MLR分组肿瘤无进展生存曲线图；I：PLR分组生存曲线图；J：PLR分组肿瘤无进展生存曲线图。

2.3 OPNI与炎症指标的相关性

OPNI与NLR呈强负相关(R=-0.634，P<0.001)(图2)；OPNI与MLR呈强度负相关(R=-0.634，P<0.001)(图3)；OPNI与PLR呈中等强负相关(R=-0.434，P<0.001)(图4)。

图2 OPNI评分与NLR相关性分析 图3 OPNI评分与MLR相关性分析

图4 OPNI评分与PLR相关性分析

2.4 单因素与多因素分析结果

单因素Cox比例风险模型分析发现，右侧肿瘤(P<0.001)、低肿瘤分期(Ⅰ vs Ⅱ，P=0.007；Ⅰ vs Ⅲ，P<0.001)、分化类型(P<0.001)、PLR低分组(P=0.024)及mGPS 0分组(P=0.006)都是NSCLC患者的保护因素。多因素分析显示肿瘤部位(HR=0.147，95%CI0.046～0.468，P=0.001)、肿瘤分期(Ⅱ期vs Ⅰ期)(HR=5.030，95%CI1.335-18.951，P=0.017)、肿瘤分期(Ⅲ期vs Ⅰ期)(HR=6.541，95%CI1.612-26.540，P=0.009)和mGPS(2分vs 0分)(HR=4.234，95%CI1.639-10.937，P=0.003)是影响NSCLC患者OS的独立因素(表3)。

表3 胸腔镜检查根治性切除术后的NSCLC患者OS预后COX分析

3 讨 论

格拉斯哥预后评分(GPS)用于评估不可手术NSCLC患者的预后[7]，后经McMillan等人[8]修改重新定义(mGPS)，GPS 0分组即无论是否存在低蛋白血症，CRP未升高的患者均属于0分组。mGPS评分包括血清白蛋白和C反应蛋白(CRP)两种血清学指标，反映患者营养水平和系统性炎症状态，已有研究证实该评分对多种肿瘤具有预测预后的意义[9-13]。日本学者小野寺提出小野寺预后营养指数(Onodera’s prognostic nutrition index，OPNI)用来对行胃肠道手术患者进行术前评估营养状况及预测手术风险[14]，该指标包含反应营养状态的血清白蛋白和体现免疫状态的外周血淋巴细胞两个血清学指标，对多种癌症预后具有指导意义[15]。

本研究考虑到计算mGPS与OPNI分数的参数可能会受到许多癌症以外的因素引起感染性和炎症性疾病的影响，因此提前将其排除。结果表明，不同mGPS组总生存率和PFS差异有统计学意义，即评分越低，生存获益越显著。代思思[16]等人的研究与本研究不同之处主要为其手术亚组中不同mGPS评分的OS差异无统计学意义(P=0.352)，值得注意的是该研究中手术组病例数仅46例。而Masaya等人对1 048例接受手术治疗的NSCLC研究[17]却发现，GPS 0分组5年OS和5年PFS均显著高于GPS 1和2分组，但该研究纳入人群均为Ⅰ～Ⅱ期且手术方式未明确规定。王文波[6]等人的研究结果与本研究相同：与mGPS 1分组患者相比，mGPS 2分组患者具有更差的OS，而mGPS 0分组与mGPS 1分组未表现出显著的生存差异，不同的是，本研究纳入指标为术后早期炎症指标且对PFS也进行了分析。因此，mGPS 2分组可作为指导胸腔镜根治性切除术后NSCLC预后的预测指标。

我们进一步评估了NSCLC患者接受胸腔镜根治术后早期OPNI评分对于生存预后的预测意义。目前关于OPNI与肺癌关系的研究主要集中于使用OPNI作为接受化疗前患者临床获益的预测指标[18-19]。在Xu等人进行的一项关于OPNI指导NSCLC患者预后研究的多因素分析中显示OPNI是独立的预后因素[20]。另一项[21]关于治疗前低OPNI与小细胞肺癌预后不良相关性研究发现，在低OPNI组中不仅难治性(30.8%)或不耐受(25.6%)一线化疗的患者比例高，而且中位PFS和中位OS显著低于高、中OPNI组。与以上研究不同的是，我们发现OPNI指标无论是OS还是PFS上均未表现出获益，同时在多因素分析中也未表现出差异性。研究结果的不同考虑可能与以下因素有关：本研究样本量少，手术与化疗药物对患者造成的毒副作用程度不同，即对患者营养指标和免疫状态要求不同。尽管本研究中mGPS、NLR与MLR各指标单独对NSCLC胸腔镜术后患者预后无统计学意义，但是OPNI与各炎症指标之间具有强负相关性，即营养指标越低，炎症因子指标越高，因此，OPNI评分可被视为生存的潜在预测指标。

以往研究表明，炎症标记物NLR、MLR和PLR可以有效预测NSCLC患者的预后[22-23]。Zhao等人的研究证实术前PLR对NSCLC患者的预后价值优于其余指标[24]，且NLR和MLR可能会随时间而显著变化，而PLR的变化则相对较小，这可能也是PLR指标更具敏感性的原因之一。本研究中，PLR低分组患者在OS上获益显著。一些研究同样发现这些单一的炎症指标对预测预后无统计学意义，例如，在关于炎症因子预测肺癌复发及与恶性胸膜间皮瘤的预后的两项研究[25-26]中，NLR就未表现出具有统计学意义的差异性。Dutta等人[27]提示术前PLR与胃癌预后无显著相关性。不同的纳入标准和不同患者具有不同临床特征，且当前有关炎症标志物的大多数研究都是回顾性研究。因此，关于基于血细胞的单一炎症指标对预测肿瘤患者预后仍需要大规模的前瞻性研究。

综上，胸腔镜肺癌根治术后NSCLC患者早期mGPS评分是OS和PFS的独立预后指标，mGPS 2分可作独立预测指标。PLR仅对OS具有预测意义。OPNI由于与NLR、MLR和PLR具有强负相关性，因此，OPNI评分也可做为生存的潜在预测指标。但本研究属回顾性研究，结果可能会受到未被发现的临床特征的影响，且单中心小样本量限制了本研究结论的精确性，在未来的研究中，将结合多中心研究弥补这一不足。