中药治疗类风湿关节炎血瘀证的文献数据挖掘和Meta分析

王帆帆 刘健 方妍妍 文建庭 贺明玉 韩琦 李旭

【摘 要】目的：基于文獻数据挖掘和Meta分析探析中医药治疗类风湿关节炎血瘀证的用药规律，系统评价中医药对类风湿关节炎血瘀证的疗效，为临床治疗提供参考。方法：计算机检索中国知网、万方、维普等数据库自建库至2021年9月中医药治疗类风湿关节炎的研究，提取基本信息，建立数据库，进行频次统计、关联规则分析、聚类分析及复杂网络分析。从中再筛选出有随机对照试验的文献，提取所需的血瘀证相关指标：28个关节疾病活动度评分（DAS28评分）、D-二聚体（DD）、纤维蛋白原（FIB）、血小板计数（PLT），并纳入RevMan 5.3进行Meta分析。结果：纳入文献63篇，70个完整处方，其中高频药物有当归、红花、黄芪、川芎、白芍、桃仁等，药性多温、平，药味多甘，多归于肝、脾经;关联规则分析得到14条三项关联，4条四项关联;聚类分析得到4个药物组合;复杂网络分析得到20个药物构成的核心药物群，具有活血化瘀、益气健脾、祛风除湿等功效。Meta分析纳入14篇文献，结果显示，中医药组在改善类风湿关节炎患者的DAS28评分、DD、FIB、PLT等方面优于西医药组，差异有统计学意义（P < 0.05）。结论：类风湿关节炎血瘀证的用药以活血化瘀为主，常与具有益气健脾、祛风除湿等功效的药物配伍使用。Meta分析表明，中医药治疗类风湿关节炎血瘀证有确切疗效，且在改善患者的DAS28评分、DD、FIB、PLT等方面优于西药治疗。

【关键词】 类风湿关节炎;血瘀证;中医药;用药规律;数据挖掘;Meta分析

Literature Data Mining and Meta-analysis of Treating Rheumatoid Arthritis of Blood Stasis Syndrome with Traditional Chinese Medicine

WANG Fan-fan，LIU Jian，FANG Yan-yan，WEN Jian-ting，HE Ming-yu，HAN Qi，LI Xu

【ABSTRACT】Objective：Based on literature data mining and meta-analysis，to analyze the medication law of traditional Chinese medicine（TCM）in the treatment of rheumatoid arthritis of blood stasis syndrome，systematically evaluate the curative effect of TCM on rheumatoid arthritis of blood stasis syndrome，and provide reference for clinical treatment.Methods：The the basic information of researches on the treatment of rheumatoid arthritis with TCM was retrieved from the databases of CNKI，Wanfang，and VIP（from the establishment of the database to September 2021），to establish the database，and carry out frequency statistics，association rule analysis，cluster analysis and complex network analysis.Then select the literature with randomized controlled trials，extract the required indicators related to blood stasis syndrome such as 28 joint disease activity scores（DAS28 scores），D-Dimer（DD），fibrinogen（FIB），and platelet（PLT），and incorporate them into RevMan 5.3

for meta-analysis.Results：Sixty-three literature articles and seventy complete prescriptions were included.Among them，the high-frequency medicinals were Danggui（Radix Angelicae Sinensis），Honghua（Flos Carthami），Huangqi（Radix Astragali），Chuanxiong（Rhizoma Chuanxiong），Baishao（Radix Paeoniae Alba）and Taoren（Semen Persicae），which are mostly warm，bland in nature and sweet in flavor，acting on the liver and spleen meridians.Association rule analysis resulted in fourteen three-item associations and four four-item associations.Four drug combinations were obtained by cluster analysis.The core drug group composed of twenty drugs was obtained by complex network analysis，which has the effects of activating blood circulation and removing blood stasis，supplementing qi and strengthening spleen，removing wind and eliminating dampness.Meta-analysis included fourteen literature articles，whose results showed that the TCM group was better than the western medicine group in improving the DAS28 score，DD，FIB，and PLT of patients with rheumatoid arthritis，and the difference was statistically significant（P < 0.05）.Conclusion：The medication of blood stasis syndrome of rheumatoid arthritis is mainly to promote blood circulation and remove blood stasis，which is often used in combination with medicinals of invigorating qi and spleen，removing wind and eliminate dampness.Meta-analysis shows that TCM has a definite effect on rheumatoid arthritis with blood stasis syndrome，and is superior to western medicine in improving patients' DAS28 score，DD，FIB，and PLT.

【Keywords】 rheumatoid arthritis;blood stasis syndrome;traditional Chinese medicine;the law of medication;data mining;Meta-analysis

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以侵蚀性关节炎为主要特征的自身免疫病，基本病理变化是致炎细胞因子和炎症介质等导致的关节滑膜的慢性炎症、血管翳的形成以及软骨的破坏[1]。临床常见关节晨僵、肿胀、疼痛等症状，严重者可导致关节畸形和功能丧失[2]。RA属中医学“痹证”范畴，多将其称为“尪痹”。在对痹证辨证论治过程中，“瘀血”是一种重要的病理因素和致病产物，并且贯穿于病程的始终。本研究旨在搜集中医药治疗RA血瘀证的相关文献，挖掘用药规律，并对其中随机对照试验（RCT）文献进行系统评价和Meta分析，分析RA血瘀证患者在中医药干预下的具体指标变化，以期为临床实践提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据挖掘文献来源 计算机检索中国知网、万方、维普等数据库自建库至2021年9月中医药治疗RA的临床研究文献。以“类风湿关节炎”“血瘀证”“中药”等为检索词进行检索。

1.2 数据挖掘文献纳入标准 ①有治疗RA血瘀证完整处方的文献，包括病案分析、临床疗效观察、专家经验方等;②药物剂量及名称明确的文献;③医案临床有效。

1.3 数据挖掘文献排除标准 ①动物实验研究;②合并其他疾病，影响数据针对性的文献;③中药剂量不完整者;④方剂重复者;⑤综述类文献。

1.4 数据挖掘中药名称规范 参照《中药学》[3]、2015版《中华人民共和国药典》[4]规范中药名称，如“夜交藤”规范为“首乌藤”，“麦门冬”规范为“麦冬”，“川牛膝”“怀牛膝”规范为“牛膝”等。

1.5 数据统计分析 应用SPSS Modeler 18进行关联规则分析，设定强关联规则（支持度≥15%、置信度≥80%，提升度> 1）。应用SPSS statistics 23.0进行高频药物聚类分析。运用Liquorice软件绘制复杂网络图。

1.6 Meta分析文献纳入标准 ①从数据挖掘纳入的文献中筛选;②研究類型为中医药治疗RA的RCT;③干预方法西医药组为西药干预，中医药组为中医药或者在西医药组条件下加中医药治疗;④结局指标包括临床疗效、28个关节疾病活动度评分（DAS28评分）、D-二聚体（DD）、纤维蛋白原（FIB）、血小板计数（PLT）。

1.7 统计学方法 采用RevMan 5.3 软件分析纳入的指标，对各RCT结局指标进行异质性分析，若P > 0.05，I2≤50%，表示研究间不存在统计学异质性，采用固定效应模型;若P < 0.05，I2 > 50%，表示研究间存在统计学异质性，采用随机效应模型。

2 结 果

按照纳入标准和排除标准纳入63篇文献，Meta分析纳入文献14篇。

2.1 数据挖掘结果

2.1.1 高频药物功效分类 出现频率最高的17味中药（频率≥15.00%）可归纳为活血化瘀药如当归、红花、桃仁、鸡血藤等;益气健脾药如黄芪、白芍、白术等;祛风除湿药如独活、防风、羌活、威灵仙等;通络止痛药如川芎、地龙、附子等。见表1。

2.1.2 药物性味归经 根据纳入文献中药出现的频次进行计算和分析，药性以温（408次，50.50%）为主，其次为平（193次，23.89%）;药味以甘（404次，31.34%）为主，其次为辛（391次，30.33%）、苦（367次，28.47%）;药物归经以肝经（530次，26.47%）为主，其次为脾经（368次，18.38%）、心经（249次，12.44%）。见图1。

2.1.3 药物关联规则分析 采用SPSS Modeler 18对高频药物进行关联规则分析，设置最小支持度为15.00%，最小置信度为80.00%，得到三项关联规则20条、四项关联规则4条。见表2、表3。

2.1.4 复杂网络分析 通过复杂网络分析获得核心药物群，见图2。药物的圆点大小与药物的重要程度呈正比。

2.2 Meta分析纳入RCT的基本特征 14篇文献的西医药组干预措施均为西医药。共纳入患者1060例，其中单篇文献最小样本量为40例，最大样本量为120例。见表4。

2.3 Meta分析质量评价 所纳入的14篇RCT文献，在序列过程中均提及使用随机法，评为低风险偏倚;12篇文献未说明是否使用盲法，评为偏倚风险不详;1篇文献的结局数据不完整;所有数据均被恰当处理;无选择性结局报告;无其他偏倚。见图3。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 2组患者临床疗效比较 共有6篇文献[5-10]

报道了临床疗效，共532例患者，其中中医药组266例，西医药组266例。异质性检验显示，各研究间不存在统计学异质性（P = 0.97，I2 = 0%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，中医药组在改善RA患者临床疗效方面明显优于西医药组，差异有统计学意义（OR = 1.26，95%CI = [1.16，1.37]，P < 0.000 01）。见图4。

2.4.2 2组患者DAS28评分比较 共有8篇文献[5-9，14-16]报道了DAS28评分，共607例患者，其中中医药组308例，西医药组299例。异质性检验显示，各研究间存在统计学异质性（P < 0.000 01，I2 = 98%），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，中医药组在改善RA患者DAS28评分方面明显优于西医药组，差异有统计学意义（MD = -0.94，95%CI = [-1.21，-0.67]，P < 0.000 01）。见图5。

2.4.3 2组患者DD比较 共有9篇文献[5，7-9，11，13-14，16-17]报道了DD，共756例患者，其中中医药组383例，西医药组373例。异质性检验显示，各研究间存在统计学异质性（P < 0.000 01，I2 = 99%），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，中医药组在降低RA患者DD水平方面明显优于西医药组，差异有统计学意义（MD = -0.58，95%CI = [-0.86，-0.30]，P < 0.000 1）。见图6。

2.4.4 2组患者FIB比较 共有10篇文献[5-11，13，16-17]报道了FIB，共839例患者，其中中医药组425例，西医药组414例。异质性检验显示，各研究间存在统计学异质性（P < 0.000 01，I2 = 95%），采用随机效应模型进行Meta分析。

结果显示，中医药组在降低RA患者FIB水平方面明显优于西医药组，差异有统计学意义（MD = -0.80，95%CI = [-1.05，-0.55]，P < 0.000 01）。见图7。

2.4.5 2组患者PLT比较 共有3篇文献[10，14，16]报道了PLT，共193例患者，其中中医药组102例，西医药组91例。异质性检验显示，各研究间存在统计学异质性（P < 0.000 01，I2 = 96%），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，中医药组在降低RA患者PLT水平方面明显优于西医药组，差异有统计学意义（MD = -103.88，95%CI = [-160.38，-47.38]，P = 0.000 3）。见图8。

3 讨 论

本研究所纳入的63篇文献中，用药功效分类方面，近现代医家喜用活血化瘀药治疗RA血瘀证，其中频率较高的为红花、川芎、桃仁、鸡血藤、牛膝等;其次为益气养血药如当归、黄芪等;祛风除湿药如防风、羌活、独活、威灵仙等;通络止痛药如没药、地龙、附子等。可见近现代医家治疗RA血瘀证活血与补血并用，补血同时又配伍补气药，益气以助行血。

药物归经方面，前2位为肝、脾。肝主疏泄，调畅气机，协调脾胃升降，有利于运化传输。脾在体合肉，主四肢，脾气健旺，气血生化充足，则肢体肌肉得养，用药归经符合RA的病机特点。药性以温为主，人的生命有赖于体内阳气推动，故阳气常宜培补，不宜过度攻伐。风邪得辛温而解，寒邪得温则散，水湿痰饮得温则化，气血得温则行。药味前3位为甘、辛、苦，甘通于脾，有补脾益气之功效，且甘能补能和能缓，RA病程较长，宜徐徐图之。辛能行、能散，可发散行气活血，常配伍甘味药可使药剂补而不滞。热邪可致瘀，血瘀又可与热邪互结成瘀热，瘀热阻络则见关节红肿疼痛。而苦能泄、能燥、能坚，可清泄火热、燥湿坚阴，且利水而不伤阴。

系统聚类分析显示，治疗RA血瘀证获得4组聚类方：C1红花、桃仁、地龙，功效为活血化瘀通络;C2当归、川芎，功效为活血止痛;C3鸡血藤、丹参，功效为活血祛瘀、通经止痛;C4独活、羌活、牛膝、防风、桂枝，功效为祛风湿、止痹痛。由聚类结果可以看出，大多药物具有活血、化瘀及通经的作用。

关联规则分析挖掘出的药对药组中有桃仁-川芎-红花-当归、当归-鸡血藤-川芎等功效相近，均能活血化瘀;同时也有当归-桃仁-黄芪-红花、桃仁-地龙-红花、当归-牛膝-川芎等虽性质、功效相异，配合使用却能达到活血通经作用。

由复杂网络分析得到的核心药物可以看出，近代医家治疗RA血瘀证的常用药可分为以下几类：①活血化瘀药：如红花、川芎、桃仁、鸡血藤等。以上皆为活血化瘀之良药，其中川芎偏于辛温，兼有行气祛风止痛的功效。②益气养血药：如当归、丹参等。血随气行，正气不足，则血液运行不畅，从而导致血瘀，如王清任《医林改错》曰：“元气既虚，必不能达血管，血管无力，血必停留而瘀。”而当归既能补血，又能活血，既可通经，又能活络，补中有动，行中有补，为血中之要药。③祛风除湿药：如茯苓、徐长卿、忍冬藤等。《血证论·痹痛》中提出：“虚人感受外风，客于脉分，则为血痹。”而忍冬藤善行于肌表，辅助卫气，警惕外界风邪侵袭。

Meta分析选取的指标是通过查阅文献，参考众多研究者采取的结局指标归纳总结出来的。《实用血瘀证诊断标准》中提到，关节肿胀、压痛可作为血瘀证的诊断标准[19]。现代医学研究表明，RA患者体内存在血小板和凝血纤溶指标的改变，呈现血液高凝状态，臨床表现为血瘀证（关节疼痛、僵硬、唇紫、舌红或伴有瘀斑）。凝血纤溶指标主要包括DD、FIB。近代研究发现，RA患者的FLT水平显著高于正常人[20-22]。本研究纳入14篇文献对中医药治疗RA血瘀证的临床疗效进行Meta分析，发现中医药治疗RA在降低DD、FIB、PLT等方面疗效较好。

综上，通过对中医药治疗RA血瘀证临床研究文献的挖掘分析及Meta分析，可见RA血瘀证的治疗规律。同时可以看出，RA临床症状和血瘀证相关指标在中医药干预下有明显改善，且效果优于常规西药疗法。下一步将从分子生物学的角度研究中医药改善RA血瘀证基因的表达与调控。

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收稿日期：2022-03-05;修回日期：2022-04-18