新型抗肿瘤药物不良反应分析及药学监护

高君伟 程学芳 冯婷婷 汪硕闻 范国荣 刘皋林

通信作者：范国荣，上海交通大学医学院附属第一人民医院临床药学科主任、教授、博士生导师。现任中国药师协会居家药学服务药师分会副主任委员；中国研究型医院学会药物评价专业委员会常务委员；海峡两岸医药卫生交流协会医院药学专业委员会常务委员；中国药理学会分析药理学专业委员会常务委员；上海市药学会药物分析专业委员会主任委员；上海市药理学会治疗药物监测研究委员会主任委员等。主持完成科技部“重大新药创制”专项、科技部863项目、科技部国际合作项目、国家自然科学基金项目等50余项。主持完成新药研发包括药物制剂生物利用度评价、临床和临床前药代动力学研究80余项，获新药证书10余项；研究成果获国家发明专利10余项，以第一或通讯作者发表SCI论文140余篇，培养博士与硕士研究生80余名。

通信作者：刘皋林，上海交通大学医学院附属第一人民医院临床药学科学科带头人、主任药师，教授，上海交通大学医学院博士研究生导师；现任上海交通大学医学院附属第一人民医院国家药物临床试验机构主任，上海交通大学药学院兼职教授。中华医学会临床药学分会副主任委员；上海市药理学会副理事长、常务理事；临床药理专业委员会名誉主任委员；上海市医学会理事；上海市医学会临床药学专业委员会前任主任委员。以第一申请人完成国家自然基金面上项目4项，国内外发表文章280余篇，主编专著11部，科研成果奖多项。两次荣立个人三等功、吴阶平—杨森医学奖（2000）、第三届药学“紫晶奖”（2019）。

摘要：随着对肿瘤研究的不断深入，新型抗肿瘤药物在临床中得到了广泛应用，展现了良好的临床治疗价值，但其所诱发的免疫相关不良反应（ADR）、脏器损伤等也引发了越来越多的关注。本文围绕实体肿瘤和血液肿瘤最新诊疗指南中推荐的新型抗肿瘤药物，以药理学作用机制为脉络，对同类药物所致共性ADR及上市后新的／严重ADR进行综述，并阐述了药学监护要点与模式，以期为该类药物的研究、临床治疗以及合理用药提供借鉴。

关键词：新型抗肿瘤药物 药物不良反应 免疫治疗相关不良反应 药学监护

中图分类号：R969；R979.1文献标志码：A文章编号：1006—1533（2022）S2—0140—19

引用本文高君伟，程学芳，冯婷婷，等，新型抗肿瘤药物不良反应分析及药学监护．上海医药，2022，43（S2）：140-158.

Analysis of adverse reactions of novel anti-tumor drugs and pharmaceutical care

GAO Junwei，CHENXuefang，FENGTingting，WANGShuowen，FANGuorong，LIUGaolin

（Department of Pharmacy，Shanghai General Hospital，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200090，China）

ABSTRACT With the deepening research，novel anti-tumor drugs have been widely used，showing good clinical therapeutic value，but the immune-related adverse reactionsand organ damage caused have also attracted more and more attention. Focus on the novel anti-tumor drugs recommended in the latest diagnosis and treatment guidelines for solid and hematologic tumors， according to theclassification by pharmacological mechanisms， this review is proposed to summarize common adverse reactions caused by the drugs and the new/serious adverse reactions reported. The key points and models of pharmaceutical care are also described in detail，to provide reference for the research，elinical treatment and reasonable medication of the novel anti-tumor drugs.

KEY WORDS novel anti-tumor drug; adverse drug reaction;immune-related adverse events;pharmaceutical care

药品ADR（adverse drug reactions，ADR）是指合格药品，在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反應（。抗肿瘤药物的应用涉及临床多个学科，合理应用抗肿瘤药物是提高疗效、降低ADR发生率以及合理利用卫生资源的关键。根据《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2021年版）》（-2），新型抗肿瘤药物是指小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物。这类药物往往上市时间较短，临床应用经验不足。且对于新型抗肿瘤药物而言，作用于同一机制通路的靶向抗肿瘤药物，其临床ADR呈一定的普遍性和特殊性。尤其，随着各类免疫检查点抑制剂的上市和临床应用的普及，对免疫检查点疗法的机制以及导致的免疫治疗相关ADR（immune-related adverse events，irAEs）的关注也越来越多（3]。因此，有必要对不同类别的新型抗肿瘤药物的ADR进行汇总分析。本文从实体肿瘤与血液肿瘤这两个方面进行阐述，其中实体肿瘤按抗血管生成靶向药物、表皮生长因子受体家族抑制剂、免疫检查点抑制剂、ALK／ROS1／TRK抑制剂、MET抑制剂、细胞周期或DNA修复机制靶向抗肿瘤药物、ADC类药物，共七大类药物进行分析；血液肿瘤则按蛋白酶体抑制剂、酪氨酸酶抑制剂、单抗类药物和其他药物等四大类进行分析评价。以新型抗肿瘤药物不同的药理学作用机制为脉络，对同一类型的新型抗肿瘤药物的共性常见ADR进行汇总分析，并对目前已报道的新的严重的ADR进行归纳总结，从而为这类于新型抗肿瘤药物的真实世界临床用药安全性评价和临床药学监护提供参考，提升新型抗肿瘤药物的的临床应用水平。

1治疗实体肿瘤的新型抗肿瘤药物ADR分析1.1抗血管生成靶向药物ADR分析

抗血管生成抑制剂是通过抑制血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受体（VEGF receptor，VEGFR）通路，从而抑制肿瘤血管生成和发展。除此之外，成纤维细胞生长因子（fibroblastgrowth factor，FGF）及其受体（FGF receptor， FGFR）、血小板衍生生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）及其受体（PDGF receptor，PDGFR）、血管生成素2（angiopoietin 2，Ang2）／TEK受体酪氨酸激酶（TEK receptor tyrosine kinase，Tie2）通路，也可作为抗血管生成药物的靶点。迄今为止，国内外批准上市了一系列抗血管生成抑制剂，包括：①小分子多靶点血管生成抑制剂，如索拉非尼（sorafenib）、舒尼替尼（sunitinib）、瑞戈非尼（regorafenib）、乐伐替尼（lenvatinib）、阿帕替尼（apatinib）、安罗替尼（anlotinib）、呋喹替尼（fruquintinib）等；②大分子单靶点血管生成抑制剂，如贝伐珠单抗（bevacizumab）、雷莫芦单抗（ramuciruma）、阿柏西普（aflibercept）等；③内源性泛靶点血管生成抑制剂，如重组人内皮细胞抑制素（endostar）；④FGFR抑制剂，如培米替尼（pemigatinib）、英非格拉替尼（infigratinib）。近几年，抗血管生成抑制剂单用或联合化疗、放疗、免疫抑制剂已成为晚期恶性肿瘤的一、二线治疗方案。这些药物均被证实在多种肿瘤如肝癌、肾癌、胃肠道肿瘤、卵巢癌、肺癌等的治疗中有效阻断了血管与淋巴的增生，抑制肿瘤的进展＋]。

抗血管生成药物无论是小分子抗血管生成抑制剂，还是大分子抗血管生成抑制剂，其常见的药物ADR包括高血压、心脏毒性、血栓形成、出血、蛋白尿、胃肠道穿孔、伤口愈合不良等，多数ADR为1级或2级，详见表1。

不同血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）导致的ADR风险比率不同。韩俊伟等[6]通过meta分析认为肿瘤患者应用VEGFR-TKI可增加严重腹泻的发生风险，风险大小为阿昔替尼＞安罗替尼＞卡博替尼≈凡德他尼≈舒尼替尼≈仑伐替尼≈索拉非尼≈帕唑帕尼＞瑞戈非尼＞呋喹替尼＞阿帕替尼。相较于小分子抗血管抑制剂，部分大分子抗血管生成抑制剂如贝伐珠单抗、雷莫芦单抗和阿柏西普，导致的可逆性后部脑病综合征（PRES）、肾病综合征和超敏反应（输液反应）等相关ADR更需临床关注。通过文献资料查询发现，真实世界ADR的发生率要比临床研究的发生率高很多。例如，王勇等（在2020年报道了安罗替尼致自发性气胸2例；曲珍等[8]在2021年报道了2例安罗替尼导致垂体炎；Shu等9于2021年报道了1例转移性结肠癌患者口服fruquintiniba 2周后引起严重皮疹；蓝燕等（10在2022年报道了1例贝伐珠单抗联合紫杉醇、卡铂新辅助化疗恶心卵巢癌导致肠道穿孔；吴小芳等在2019年报道了1例舒尼替尼致肾脏血栓性微血管病变及肾病综合征；高彩云等（2]在2021年报道了1例肾癌晚期患者口服培唑帕尼致消化道出血；贾东丽3在2020年报道了1例瑞戈非尼致严重反应迟缓；VEGF-TKI均可引起腹泻、恶心、呕吐等胃肠道事件，也有胰腺萎缩的报道，Hescot等4]在2013年报道了2例长期接受索拉非尼治疗的患者发生了不可逆的胰腺萎缩，Shinagare等[15]在2016年也报道了1例舒尼替尼致胰腺萎缩的病例。靶向FGFR的培米替尼在治疗过程中常见的ADR有高磷酸血症、脱发、腹泻、指（趾）甲毒性、疲乏等，常见的严重ADR为低钠血症和肌酐增高，眼器官疾病严重ADR为视网膜脱离（0.7％）、非动脉炎性缺血性视神经病变（0.7％）和视网膜动脉闭（0.7％）；英非格拉替尼常见的ADR有高磷酸血症、口腔炎、疲乏、脱发、干眼症等，其中有13％的患者出现了浆液性视网膜病变和视网膜色素上皮脱离16]。Lacouture等在2020年报道FGFR抑制剂会引起许多影响皮肤的ADR，包括甲剥离、掌跖红肿综合征和口腔炎。

1.2表皮生长因子受体家族抑制剂ADR分析

人表皮生长因子受体基因（erbB基因）家族是编码人表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor，HER）的癌基因，该家族包括HER1（erbB1， EGFR）、HER2（erbB2， NEU）、HER3（erbB3）及 HER4（erbB4），屬于受体酪氨酸激酶家族，这类受体与配体或配体样物质结合后形成同种或异种二聚体，激活酪氨酸激酶，激活MAPK信号通路的RAS-RAF-MEK- ERK等，进而促进肿瘤细胞的增殖分化。由于多种肿瘤细胞中erbB家族／配体的基因和蛋白水平的异常，为肿瘤治疗与抗肿瘤新药研发提供了新的思路和策略。国内外已批准上市了一系列HER家族抑制剂，包括：①小分子EGFR-TKI抑制剂，如吉非替尼（gefitinib）、阿法替尼（afatinib）奥希替尼（osimertinib）等；②EGFR单抗类药物，如尼妥珠单抗（nimotuzumab）、西妥昔单抗（almonertinib）等；③HER2靶向药物，如HER2小分子靶向药物吡咯替尼（Pyrotinib）、等以及HER2单抗类靶向药物曲妥珠单抗（trastuzumab）、帕妥珠单抗（pertuzumab）等；④BRAFV600E抑制剂，如达拉非尼（dabrafenib）、康奈非尼（encorafenib）、维莫非尼（vemurafenib）等；⑤MEK抑制剂，如比美替尼（binimetinib）、考比替尼（cobimetinib）、曲美替尼（trametinib）等。

靶向药物带来良好治疗效果的同时，亦伴随着一些特有的ADR。EGFR-TKI常见ADR有皮疹、腹泻、甲沟炎、口腔黏膜炎、肝损伤、间质性肺疾病（interstitiallung disease，ILD）等；EGFR单抗类药物尼妥珠单抗（nimotuzumab）常见ADR表现为轻度发热、血压下降、恶心、头晕、皮疹等，罕见肌痛、嗜睡、定向障碍、转氨酶升高等ADR，其中1、2级ADR占多数，均可自行缓解或使用常规剂量的镇痛药和／或抗组胺药对症治疗；西妥昔单抗和帕尼单抗常出现特征性的皮肤ADR，包括丘疹脓疱型皮疹（papulopustular eruption）、甲沟炎、顽固性皮肤干燥瘙痒、毛发异常、毛细血管扩张、结膜炎和黏膜炎等。根据指南[18-19]，不同EGFR-TKI和EGFR单抗类药物产生的ADR谱不同，多数ADR是可防、可控的，停药后这些ADR的级别可降低。文献调研发现，关于EGFR通路抑制剂类药物新的或严重的ADR报道也是越来也多。例如Matsumoto等[20]在2018年报道了1例阿法替尼诱导的急性食管坏死病例；Patel等[2在2020年报道了1例奥希替尼在80mg／d的剂量下发生急性心肌病的病例；Ikebe等（22）在2020年也报道了1例奥西替尼诱导的心力衰竭伴QT延长和尖端扭转性心动过速的病例，所以奥西莫替尼治疗时应考虑潜在的心脏毒性；Korkmaz等（23）在2022年报道了1例西妥昔单抗通过引起肾小球损伤而引发肾病综合征的病例；Hane等[24在2022年报道了1例西妥昔单抗输注引起的严重过敏反应导致心脏骤停的病例；Chiang等[25]在2020年报道了1例西妥昔单抗引起的诱发获得性穿孔性皮肤病罕见病例；Tsutsui等[26]在2021年报道了1例帕尼单抗引起的获得性反应性穿通性胶原生成症；Yorulmaz等[27]在2021年报告了1例60岁转移性结肠癌患者使用帕尼单抗后诱发甲状腺炎的病例；Takamizawa等[28]也在2021年报告了1例帕尼单抗相关药物诱导免疫血小板减少症的罕见病例。

HER2抑制剂类药物最常见ADR有心功能不全、输液反应、腹泻、皮疹等。曲妥珠单抗治疗期间的患者可能会发生严重、威胁生命或致命的ILD及出现严重的中性粒细胞减少症。帕妥珠单抗治疗期可能会发生左心室功能障碍、胚胎-胎儿毒性、输注相关反应、过敏反应／过敏反应的严重ADR。美国黑框警告：帕妥珠单抗／曲妥珠单抗／透明质酸酶可导致严重和致命的肺毒性。目前有因过敏反应、血管性水肿、间质性肺炎或急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）停用帕妥珠单抗／曲妥珠单抗／透明质酸酶的相关报道。此外，有报道拉帕替尼会出现严重的皮肤反应。在临床试验和上市后经验中观察到肝毒性，且有严重肝毒性并导致死亡的病例报道。

目前为止，FDA已批准3种不同的BRAF抑制剂＋MEK抑制剂组合用于治疗携带BRAF600突变的晚期黑色素瘤，分别为达拉非尼＋曲美替尼，维莫非尼＋考比替尼，以及康奈非尼＋比美替尼治疗。BRAF抑制剂常见的ADR有角化过度、头痛、发热、关节炎、乳头状瘤、脱发和掌跖红肿疼痛综合征。在用此类药物治疗过程中，患者还可能发生较严重的ADR，如皮肤鳞状细胞癌、非皮肤鳞状细胞癌、新发原发性黑色素瘤、胰腺炎、严重超敏反应、放射性毒性增强、QT间期延长、葡萄膜炎等。MEK抑制剂药物ADR较多，且发生严重ADR的概率较大，如原发恶性肿瘤、出血、静脉血栓栓塞、心肌病、眼毒性、间质性肺疾病、严重皮肤毒性、严重发热反应、高血糖等。Zaloum等29]在2020年报告了1例使用达拉非尼和曲美替尼后出现重症肌无力的病例；Boutros等[30]于2020年报道了1例女性黑色素瘤患者使用达拉非尼加曲美替尼治疗后，肩膀文身皮肤出现非干酪性肉芽肿伴发热，停药后好转；一男性患者在使用达拉非尼和曲美替尼后，出现毛发畸形症状，局部头皮多毛囊、毛发明显变黑[3；另一患者在接受达拉非尼和曲美替尼治疗4个月后，突发急性胰腺炎[2]。后2例均为不太常见的联合抗BRAF和抗MEK治疗的不良事件。

1.3免疫检查点抑制剂ADR分析

ICIs治疗是使用单克隆抗体靶向特定蛋白质，例如CTLA4、PD-1及PD-L1，重建抗肿瘤反应并防止肿瘤细胞逃避免疫監视，促进T细胞活化对抗癌症的一种疗法。迄今为止，国内外注册了一系列ICIs：①PD-1抑制剂，如帕博利珠单抗（pembrolizumab）、纳武利尤单抗（nivolumab）、卡瑞利珠单抗（camrelizumab）、信迪利单抗（sintilimab）、替雷利珠单抗（tislelizumab）、特瑞普利单抗（toripalimab）等；②PD-L1抑制剂，如阿替利珠单抗（atezolizumab）、度伐利尤单抗（durvalumab）、阿维鲁单抗（avelumab）等；③CTLA-4抑制剂，如替西木单抗（tremelimumab）和伊匹木单抗（ipilimumab）等。近几年，ICIs单药联合或不联合化疗、双联ICIs、甚至双联ICIs联合化疗已成为晚期恶性肿瘤的标准一线治疗方案。这些药物均被证实在多种肿瘤如血液肿瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌和尿路上皮癌等的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性。

然而，由这些药物引起的不良事件，包括irAEs、输液反应和脱靶反应，尤其是irAEs引起了公众的关注。与其他全身疗法如细胞毒性药物截然不同，ICIs引起的irAE是免疫系统对宿主组织过度激活而引起的，可能涉及身体的任何器官或系统。根据指南，常见的irAE有皮肤毒性（皮疹／瘙痒等）、反应性皮肤毛细血管增生症、内分泌毒性（甲状腺功能异常／垂体炎等）、肝脏毒性[谷氨酸转氨酶（ALT）和／或天冬氨酸转氨酶（AST）升高，伴或不伴有胆红素升高]、胃肠毒性（腹泻／结肠炎等）、胰腺毒性（胰腺炎）、肺毒性（肺炎）、骨关节与肌毒性（炎性关节炎／肌炎／肌痛等）、输液反应，详见表2；而其他的，如神经毒性（重症肌无力／格林-巴利综合征／无菌性脑膜炎／脑炎／横断性脊髓炎等）、血液毒性（自身免疫性溶血性贫血／再生障碍性贫血／免疫性血小板减少症／获得性血友病等）、肾脏毒性（急性肾损伤）、心脏毒性（冠状动脉疾病／心力衰竭／心肌炎等）和眼毒性（葡萄膜炎／巩膜炎等）虽然少见，但同样可能导致治疗停止、永久性组织损伤，甚至是致命的结局[3，33-34]

不同ICIs产生的ADR谱不同，irAE的发生率因ICIs 的类别和剂量、癌症类型以及与患者相关的因素而异，其中PD-1抑制剂免疫性肺炎、肌肉、关节痛、甲状腺功能障碍更常见；CTLA-4抑制剂结肠炎、垂体炎、皮疹更常见。irAE发生率取决于治疗类型，一般来说，接受抗PD-1或PD-L1抗体的患者任何级别irAE的发生率低于接受抗CTLA-4抗体治疗的患者，而联合用药会增加irAE的发生率[35-36]。其中致命irAE发生率：抗PD-1为0.36％，抗PD-L1为0.38％，抗CTLA-4为1.08％，联合用药（抗PD-1／PD-L1＋抗CTLA-4）为1.23％[37]。目前针对ICIs，文献报道的严重ADR包括但不限于：纳武利尤单抗诱发的横纹肌溶解症3840]、严重血小板减少症的案例，患者出现大面积肺出血并留下脑梗死（41]、诱发1型糖尿病（42-3）、重症肌无力／心肌炎致患者死亡的案例（44]等。帕博利珠单抗诱导的大疱性类天疱疮的病例（45-46]抗磷脂综合征引起的缺血性中风、心包积液[48]、再生障碍性贫血[4]、重症肌无力、眼肌炎和肝炎[50]等。替雷利珠单抗引起的THSD7A阳性膜性肾病；卡瑞利珠单抗所致重症免疫相关性肝炎（52）；信迪利单抗引起糖尿病酮症酸中毒（33]、心肌炎]；特瑞普利单抗治疗导致累及小脑的抗GAD65抗体相关自身免疫性脑炎[55]表皮松解症（56]等。阿特利株单抗诱发的双侧葡萄炎57]、溶血性贫血[58]、肿瘤溶解综合征[59]、硬化性胆管炎[60]等。度伐利尤单抗致弥漫性肺泡出血[61]、抗y-氨基丁酸β型受体抗体相关脑炎（62]等。伊匹木单抗诱发Vogt-Koyanagi-Harada样综合征[63]、肾肉芽肿性动脉炎[64]等。

1.4 ALK／ROS1／TRK抑制剂药物ADR分析

间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase， ALK）、c-ros原癌基因（ROS1）和神经营养受体酪氨酸激酶I（neurotrophic receptor kinasel， NTRK1）／NTRK2／NTRK3基因融合是多种实体恶性肿瘤发生的致病因子。目前国内外批准上市的ALK／ROS1／TRK抑制剂有：①ALK抑制剂，如克唑替尼（crizotinib）、阿来替尼（alectinib）、塞瑞替尼（ceritinib）、劳拉替尼（lorlatinib）等；②ROS1抑制剂，如克唑替尼（crizotinib）、塞瑞替尼（ceritinib）等；③NTRK抑制剂，如恩曲替尼（entrectinib）、拉罗替尼（larotrectinib）等。

一般来说，相较于传统的细胞毒性药物，ALK抑制剂的总体耐受性良好。但在既往的研究中也发现各类ALK抑制剂都存在胃肠道ADR、药物性肝损伤、心血管ADR、间质性肺炎或贫血等共有的ADR；同时，不同的ALK抑制剂也存在着某些特有的ADR，如视力障碍等；某些ADR虽然少见，但造成的后果却很严重，如心脏ADR（窦性心动过缓和心肌酶升高等），详见表3。

查询文献资料发现，真实世界ADR的发生率要比临床研究的发生率高很多。例如Wu等[6]于2018年报道了1例克唑替尼诱导的致死性间质性肺炎病例。Amano等[66]于2022年报道了1例克唑替尼诱导的无菌性炎症的病例。Guisier等[6]于2020年报告了1例由模拟骨转移的ALK抑制剂诱导的骨炎，这是克唑替尼以前未描述的副作用。Makimoto等[68]于2021年报道了1例阿来替尼诱导的严重肝毒性并因此停药换药治疗的病例。Wu等69于2021年，Lim等[20]于2018年分别报道了1例由塞瑞替尼诱导的机化性肺炎。Harrison等7于2022年报道了1例由劳拉替尼诱导的药物性肺炎的病例，这是一种潜在致命但尚不了解的ADR，目前文献中并未广泛记载。

1.5 MET抑制剂药物ADR分析

MET全称为间质-上皮细胞转化因子（mesenchymal- epithelial transition factor，MET），在非小细胞肺癌中，最常见的是14号外显子跳跃突变（METex14），發生率为3％～4％，MET基因异常在NSCLC的发生发展及耐药、预后中均具有重要作用。EGFR抑制剂耐药产生的MET扩增也非常常见，约占EGFR-TKI耐药机制的5％～20％。目前已批准的MET抑制剂有：①METex14抑制剂，如特泊替尼（tepotinib）、卡马替尼（capmatinib）、赛沃替尼（savolitinib）等；②MET扩增，如卡马替尼（capmatinib）。最常见的ADR（≥20％）为外周水肿、恶心、乏力、呕吐、呼吸困难、食欲减退。

1.6靶向肿瘤细胞周期或DNA修复机制

1.6.1 CDK4／6抑制剂相关ADR分析

CDK4／6抑制剂为激素受体（HR）阳性HER2阴性乳腺癌患者的临床管理模式带来革新。目前全球上市的CDK4／6抑制剂包括阿贝西利（abemaciclib）、达尔西利（dalpiciclib）、哌柏西利（palbociclib），瑞博西利（ribociclib）等。

目前认为，对于HR阳性HER2阴性局部晚期和转移性乳腺癌，CDK4／6抑制剂联合芳香化酶抑制剂或氟维司群一线或二线及以上治疗均可大幅度降低疾病进展或死亡风险，且ADR可控[72]。CDK4／6抑制治疗过程中常见的ADR有中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、腹泻、疲劳”]。当然不同药物间的ADR发生率及类型存在略微不同，如哌柏西利出现感染相关ADR的发生率高达47.0％～60.0％，出现口腔炎的比率也高达30％；阿贝西利临床中出现血清肌酐升高的比率为99.0％，值得临床用药过程中重点予以关注。使用阿贝西利、哌柏西利或其他细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂可能会发生严重、危及生命和／或致命的ILD或肺炎。ILD或肺炎的症状可能包括缺氧、咳嗽、呼吸困难或放射学检查中的间质浸润。但应排除感染性、肿瘤性和其他引起肺毒性的原因。瑞博西利上市后报道过Stevens-Johnson综合征，中毒性表皮坏死松解症等严重ADR。

1.6.2 mTOR抑制剂相关ADR分析

研究发现哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantarget of rapamycin，mTOR）抑制剂可调节肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭转移。目前有2种mTOR抑制剂用于治疗癌症，即替西罗莫司（temsirolimus）和依维莫司（everolimus），两者受到临床关注并广泛应用于泌尿、生殖系统肿瘤等。这类药物ADR主要分布在代谢与营养疾病、感染与侵袭性疾病、呼吸系统、肾脏与泌尿系统、血液及淋巴系统等方面4]。Mach等[75]在2014年报道了1例在盆腔放疗过程中患者因使用替西罗莫司导致肠穿孔。McDevitt等[76]在2018年报道了1例依维莫司诱发的骨髓水肿。Halamkova等[”在2020年报道了1例依维莫司诱发的单侧腹部水肿。

1.6.3 PARP抑制剂相关ADR分析

多项研究证实PARP抑制剂维持治疗可以显著延长新诊断或铂敏感复发性卵巢癌患者的生存期，已经成为卵巢癌治疗的新模式。此外，其主要适应证还包括乳腺癌和原发性腹膜癌等。目前国内外已上市的PARP抑制剂包括奥拉帕利（olaparib）、氟唑帕利（fluzoparil）、尼拉帕利（niraparib）等。随着PARP抑制剂的在临床上的广泛应用，相关的药物ADR也引起了公众的关注。PARP抑制剂常见的ADR包括血液毒性、消化道毒性、神经毒性、疲劳等，每种药物还有其特定的毒性反应，多数ADR为1级或2级[78]，详见表4。

除了以上这些ADR，在PARP抑制剂治疗的患者中，有10%～20%可能发生呼吸道毒性，表现为呼吸困难、咳嗽或鼻咽炎；背痛和关节痛也偶有发生。每种药物还有其特定的毒性反应，比如氣唑帕利可能导致色素沉着[79;瑞卡帕布和他拉唑帕尼会导致ALT/AST升高， 瑞卡帕布还会引起味觉障碍（40%）[801。3级或更高级别的严重ADR事件常见于血液系统贫血。由于PARP抑制剂可以干扰DNA修复途，这可能诱发严重的AML/MDS，临床研究显示， PARP抑制剂导致的AML/MDS发生率约为1%，所有发生MDS和AML的患者都曾接受过含铂化疗药物和/或其他DNA损伤药物治疗（81。与之相关的死亡病例也有报道。

1.7 ADC类药物相关ADR分析

ADC是一类通过特定的连接头将靶标特异性的单克隆抗体与高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来的靶向生物药剂，以单克隆抗体为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中。迄今为止，全球已有14种ADC药物获批，其中我国有3种ADC药物获得批准使用。全球获批的ADC药物包括维布妥昔单抗（brentuximab/Vedotin）、恩美曲妥珠单抗（trastuzumab/ Emtansine）奥英珠单抗（inotuzumab/Ozogamicin）等；经国家药品监督管理局（NMPA）批准的包括维布妥昔单抗（brentuximab/Vedotin）、恩美曲妥珠单抗（trastuzumab/Emtansine）和维迪西妥单抗。ADC类药物是一类具有独特作用机制的抗肿瘤创新药物，既往的临床数据显示， ADC类药物在肿瘤治疗中具有较好的疗效和安全性。由于抗体和细胞毒性药物不同，不同ADC药物的ADR也不同。ADC药物的ADR取决于非肿瘤组织靶标的生理功能和阳性率、连接头的性质、细胞毒性药物的数量和类型以及旁观效应等多种因素，需要特别关注的ADR按照影响器官组织分类为血液毒性、输注相关反应、神经毒性、肝毒性、肺毒性、消化道毒性、心脏毒性、感染、皮肤和皮下组织疾病、肿瘤溶解综合征、代谢性毒性、眼部疾病和中枢毒性等[82]。通过文献资料查询发现，真实世界ADR的发生率要比临床研究的发生率高很多。例如Gandhi等（在2014年总结了8例维布妥昔单抗诱发的胰腺炎人口学特征和实验室数据，所有患者均表现为剧烈腹痛和恶心并伴有脂肪酶升高，其中2例患者因胰腺炎而出现多器官器官功能障碍，最终死亡; Purwanto等（84]在2020报道1例经维布妥昔单抗联合吉西他滨作为四线药物治疗6个周期后，患者出现严重低血压（50 mmHg/36 mm Hg），伴有上肢和下肢瘀点和水肿； Kim等[）在2019年报道了1例由恩美曲妥珠单抗导致的泪水引流系统狭窄的病例； Kwon等6在2016年报道了1例恩美曲妥珠单抗治疗后导致的毛细血管扩张和肺动脉高压的女性患者；Maristany等（7）在2022年报道了1例可能因使用奥英妥珠单抗继发卵巢功能不全的病例； Guest等（在2017年报道了吉妥珠单抗在儿童肿瘤学中的结果，在诱导期间（Ind 1期）死亡的8名婴儿中，有3名可能死于与治疗相关的毒性。Bansal等（报道了1例恩诺单抗导致的致命性中毒性皮肤松解症； Chuang （0等在2022年报告了1例玛贝妥单抗相关角膜微囊样上皮改变的男性患者。

2治疗血液肿瘤的新型抗肿瘤药物ADR分析

2.1蛋白酶体抑制剂相关ADR发生情况

PIs是治疗多发性骨髓瘤（multiple myeloma， MM）的一线用药，如砌替佐米、伊沙佐米等。藥物治疗相关，周围神经病变是一代PIs翻替佐米的常见ADR，既往报道发生率约为40%，严重影响患者的生活质量以及治疗依从性。静脉注射改为皮下注射后，3级或以上毒性的发生率可降低13%[92）。在早期安全性研究中，含伊沙佐米方案的治疗，相关周围神经病变发生率低于砌替佐米（93]，其均为2级或以下，症状多在用药后1～2d显著并逐渐减轻。PIs其他常见的ADR为骨髓抑制、消化系统反应和皮疹，其引起的多系统严重ADR，表现为后可逆性脑病综合征（posterior reversible encephalopathy syndrome， PRES）、心肌梗死、急性呼吸窘迫综合征、Stevens-Johnson综合症、中毒性表皮坏死症、肿瘤溶解综合征和血栓性血小板减少性紫癫。查阅文献资料发现，砌替佐米的使用与发生双侧脸板腺慢性炎症肉芽肿（bilateral chalazion）[4]、心包心肌炎[95）、运动神经病变有关（%）。

2.2酪氨酸激酶抑制剂相关ADR发生情况

2.2.1抑制BCR-ABL激酶

TKI抑制BCR-ABL基因，改善慢性粒细胞白血病（chronic myelocytic leukemia， CML）患者长期生存（97]。 CML 患者使用TKI早期出现ADR较轻，可对症处理或自行恢复，较严重时可考虑更换TKI。常见的TKI包含第一代伊马替尼，以及随后出现的达沙替尼、尼洛替尼等，对酪氨酸ABL激酶结构域突变出现伊马替尼耐药的患者同样有效982。该类药物引起的血液学ADR主要为骨髓抑制，包括中性粒细胞减少、血小板减少、贫血。骨髓抑制通常出现在治疗后的早期，随着病情的缓解，骨髓抑制得到恢复。伊马替尼（400 mg qd）、达沙替尼（100 mg qd）、尼罗替尼（300 mg bid）及氣马替尼（600 mg qd）导致3级以上中性粒细胞减少的发生率分别为17%、29%、12%和17%，3级以上血小板减少的发生率分别为9%、22%、10%和24%，3级以上贫血的发生率分别为4%、13%、4%和5%，与伊马替尼相比，达沙替尼的3级或4级血液学毒性发生率更高[100]。非血液学ADR主要有心血管毒性、肺毒性、液体猪留、肝胆胰ADR、皮肤ADR、肾毒性、骨酷肌ADR以及高血糖高血脂事件（101

2.2.2抑制 Bruton 酪氨酸激酶（BTK）

BTK是B细胞相关肿瘤的治疗靶点，BTK抑制剂作为小分子靶向药物，目前已经被批准用于慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症等的治疗，主要有一代的伊布替尼（Ibrutinib）和二代的泽布替尼（zanubrutinib）。伊布替尼最常报告的不良事件为腹泻、疲乏、恶心、咳嗽、贫血、发热和中性粒细胞减少症，偶有乙肝病毒再激活的报道。腹泻是最常见的ADR，多为轻症，少数患者（<5%）为>3级腹泻，晚上服用伊布替尼可减少胃肠道ADR [102]。伊布替尼用药后曲霉菌的感染率高于预期（103）。伊布替尼可导致室性快速心动过速（1.0%）、房颤（9%）、房扑（1.4%）。11.8%的受试者因不良事件中止治疗，以感染、呼吸衰竭和硬膜下血肿最常见。服用第1年后，3级及以上不良事件发生率下降，且在第2、3年期间保持稳定。泽布替尼相对于伊布替尼，心脏毒性、出血等ADR较小，常见的3级或以上ADR为中性粒细胞减少症（27.4%）、血小板减少症（11.3%）、感染性肺炎（10.1%）以及贫血（8.4%）。此外，C?mert等[104）报道了伊布替尼引起的多神经病、浆液性黄斑脱离（105）、甲沟炎和甲周肉芽形成（106]； Zhu等107报道了1例伊布替尼致迟发慢性心脏毒性和心力衰竭的报告；Sachanas等（108报告1例17 p缺失的CLL患者在依布替尼治疗下被诊断为膀胱马拉卡斑，在治疗期间发生严重的低丙种球蛋白血症。Atallah等（1报道了1例使用泽布替尼30个月后引起严重的肝损伤。

2.2.3抑制JAK激酶

JAK激酶（一种细胞内非受体酪氨酸激酶家族）抑制剂可选择性抑制JAK酶，阻断JAK/STAT通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。芦可替尼（ruxolitinib）作为首个获得批准上市的Janus激酶抑制剂，可以有效缓解全身症状并减少脾肿大、延缓病情进展、降低等位基因负荷并提高患者生活质量及生存率[111-113）。由于正常细胞的生物学过程也依赖JAK-STAT通路（14），因此其不可避免地抑制正，常造血，引起贫血、血小板和中性粒细胞减少，实验室结果异常包括肝酶异常和胆固醇水平升高，其他ADR包括头晕、头痛、恶心、腹痛、体重增加、停药后症状加重以及继发第二肿瘤，同时也会导致贫血、血小板减少、感染等，还会导致深静脉血栓的风险增加（115119]。

2.3单抗类药物

利妥昔单抗（rituximab）是第一个被批准用于肿瘤治疗的单克隆抗体，我国批准的适应证为NHL、CLL和RA。目前，利妥昔单抗还被用于治疗获得性血小板减少，性紫癫、难治性肾病综合征及结缔组织病相关性间质性肺病等，超说明书用药越来越多，显示出其多种治疗效果。临床试验中利妥昔单抗单药/维持治疗常见ADR包括（120-121]：细菌/病毒感染、中性粒细胞减少症、白细胞减少症、血管性水肿、恶心、皮肤瘙痒、皮疹、发热、寒战等；3级以上的心肌梗死及其他心脏疾患发生率<10%。严重的ADR包括输液相关反应、严重的黏膜皮肤反应、肿瘤溶解综合征、感染、暴发性肝炎再次激活、肠梗阻及肠穿孔以及神经系统的进行性多灶性脑白质病。自该药在中国上市后的20余年间，产品安全性特征谱已经较为清晰，风险信号在说明书中已得到了详细描述。查阅近5年文献资料，有个案报道利妥昔单抗还可能导致多发性动脉夹层、川崎病、骨坏死、弥散性血管内凝血样反应、瘤样脱髓鞘病、危及生命的低血钟等说明书之外的新的严重ADR（122-127]

贝林妥欧单抗（blinatumomab）是美国安进公司研发的全球首个同时靶向T细胞标记物CD3和B细胞标志物CD19的双靶点抗体药物，其通过与B-ALL细胞表面表达的CD19和T细胞表面表达的CD3结合，介导T细胞和靶细胞之间溶细胞突触的形成，激活T细胞释放蛋白水解酶，杀死表达CD19的增殖和静息靶细胞，适用于成人和儿童复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病；在国外还获批用于CR1或CR2伴微小殘留病灶阳性的成人及儿童前体B细胞急性淋巴细胞白血病患者。贝林妥欧单抗治疗期间观察到的绝大多数不良事件为一过性且完全可逆，最常见的为发热、寒战和头痛。在贝林妥欧单抗治疗期间观察到的最具医学意义的不良事件为2级或3级的神经学事件以及3级或4级的细胞因子释放综合征（CRS）。儿童比成人人群中更频繁的ADR包括发热、高血压、贫血、输液相关反应、血小板减少症、白细胞减少症以及体重增加。一项TOWER研究（128）显示：贝林妥欧单抗常见ADR有发热（55%）、中性粒细胞减少症（31%）、输液相关反应（30%）、未名病原体的感染（28%）、贫血（25%）、头痛（23%）、血小板减少（21%）；3级以上的CRS及2级以上的神经学事件发生率<5%。查阅文献资料发现，上市后贝林妥欧单抗还被发现可引起血管炎、短期记忆障碍及书写障碍、骨髓坏死症、盲襟综合征等（129-132]。在上市后环境中接受贝林妥欧单抗还有致死性心脏衰竭、致死性胰腺炎及严重颅神经疾病等报告[128， 133]

2.4其他

西达本胺是全球首个口服的亚型选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，属于全新抗肿瘤作用机制的表观遗传调控剂类药物，被批准用于既往至少接受过1次全身化疗的复发难治外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者[134-135）。西达本胺单药最常出现血液学ADR，多发生在首次服药后6周内，相较于其他传统化疗药物，其血液学毒性的ADR略轻（136）；其胃肠道反应、肝脏毒性等ADR，多数在对症支持下缓解[137

沙利度胺、来那度胺、泊马度胺等免疫调节剂也应用广泛。沙利度胺具有抗血管生成、细胞因子和免疫调节的特性；来那度胺是沙利度胺的衍生物，与沙利度胺相比疗效更好，毒性更小；泊马度胺是继来那度胺、沙利度胺后的新一代免疫调节剂类药物（IMiDs），可为高危患者带来临床获益，已被国内外权威指南推荐为复发、难治性多发性骨髓瘤（MM）的骨架药物。该类药物最突出的药物ADR为致出生缺陷或胚胎-胎儿毒性，还会导致静脉血栓形成、肺栓塞以及心肌梗死和中风发生的风险增加。一项I期临床研究显示，约6%的患者在接受来那度胺治疗期间发生肺损伤，7例肺损伤患者中，最常见的临床症状是咳嗽、发热、呼吸困难及低氧（85.71%）；从开始治疗到出现症状的时间间隔是120～480 d （71.43%）；支气管肺泡灌洗结果通常表现为相对的淋巴细胞增多；最常见的影像学特征为磨玻璃样阴影，其他特征包括实变、间质改变、纤维化等[138]

维奈克拉（venetoclax）是全球首个具有高亲和性靶向肿瘤细胞凋亡独特作用机制的口服Bcl-2抑制剂，2020年12月2日，我国国家药品监督管理局批准维奈克拉联合阿扎胞昔用于治疗因合并疾病不适合接受强诱导化疗或年龄>75岁的AML成年患者。维奈克拉最常见的ADR为恶心、腹泻、便秘、中性粒细胞减少症、血小板减少症、外周水肿、呕吐、疲劳、发热性中性粒细胞减少症、皮疹和贫血（139]。已经确定的重要风险包括肿瘤溶解综合征（发生率8%～13%）[140-142），中性粒细胞减少和严重感染。

3药学监护要点与模式

监测毒性与评价疗效同样重要，药物ADR的预防和管理对于抗肿瘤药物治疗连续性及患者预后转归极为重，要。因此，应尽可能全面认识不同抗肿瘤药物可能发生的不良事件，早期检测并预防，监测治疗期间患者各项症状和指标的变化，及时采取合理有效的治疗措施；治疗结束后的一段时间内，同样定期或不定期通过对某些检验指标和脏器功能进行检测，从而能及时发现一些延，迟出现的毒性。随着临床药师参与临床诊疗以及药学监护工作的不断深入，根据患者病情发展情况，患者身体，状况等，实施适合的用药治疗方案，并跟踪监护患者，了解患者用药，根据ADR发生情况，对症处理并及时调整用药治疗方案。此外， ADR管理还需要跨学科专家共同参与，对于常规治疗无法缓解的不良事件，应及时联合专科医生进行会诊，实施多学科综合管理，从而保障患者的生命安全。

臨床药师可充分依托闭环式药学服务模式，紧紧围绕入院-在院-出院的所有环节，对患者、医师及护士做好药学监护。用药前，了解患者药物过敏史、既往用药史、基础疾病等，评估化疗禁忌。用药中，根据药物理化特性，确保溶媒配制正确，关注输注方式，以使药物疗效最大化；输注初期，观察患者是否发热、有无寒战、呼吸困难、低血压或心跳加快等输液反应（潮红、寒战性发抖、发热、呼吸困难、低血压或心跳加快）。用药后，关注血液学、肝肾功能等指标，对可能出现的病毒、细菌感染情况予以必要预防治疗并对患者出院进行宣教与指导。以部分新型抗肿瘤药物的常见或特殊ADR为例，阐述药学监护要点：

3.1血液学ADR的药学监护

骨髓抑制是抗肿瘤药物最常见的共同ADR，主要包括血小板计数降低、白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、血红蛋白降低。基于不同作用机制，抗肿瘤药物对血小板、白细胞或血红蛋白的影响不一。出现血液学ADR时，应首先进行ADR分级评估，根据患者临床情况，综合判断和衡量，决定是否停药或在严密观察检测下酌情减量继续用药，同时予以重组人粒细胞集落刺激因子、重组血小板生成素或者血小板、红细胞等输注成分血支持治疗，并密切临床观察随访和进行实验室检查。

3.2非血液学ADR的药学监护

腹泻、厌食、恶心、呕吐等胃肠道反应是诸如 VEGFR-TKI等常见的毒性反应，严重胃肠道事件常导致治疗方案不能顺利实施而影响疗效，在《EGFR-TKI不良反应管理专家共识》[18]中对于EGFR-TKI引起的腹泻建议收集患者用药前6周的大便信息；进行治疗前收集患者同时服用的其他药物与其他临床症状；治疗期间对于饮食、药物的宣教；出现腹泻症状，应密切观察，监测电解质、每日饮用水量，避免脱水等。

与细胞毒性药物截然不同，免疫检查点抑制剂、贝林妥欧单抗等引起的irAEs、输液反应和脱靶反应，尤其是irAEs引起了公众的关注。由于免疫系统对宿主组织过度激活而引起的，可能涉及身体的任何器官或系统，常见的有细胞因子释放综合征、神经毒性、皮肤毒性、内分泌毒性、肝脏毒性、肾脏毒性、心脏毒性等。治疗时，需要识别高危人群、考量是否使用剂量爬坡的初始给药方案，是否予以糖皮质激素预防等。以免疫检查点抑制剂为例，可参考2021年CSCO 《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》，在每次随访时均应进行临床症状及不良事件症状的评估，包括体格检查（含神经系统检查）、排便习惯、关注皮肤异常情况等；辅助检验检查，如血液学检查、生化常规、心肌酶谱、血浆皮质醇、促肾上腺皮质激素、血氧饱和度、心电图、甲状腺功能检查等；影像学检查，包括复查胸、腹、盆腔CT等。

mTOR抑制剂、免疫调节剂等具有免疫抑制作用，会增加患者病毒或细菌感染的风险，在开始治疗前应彻底治疗已经存在的侵入性真菌感染，治疗过程中警惕感染的症状和体征，监测病毒DNA拷贝数，必要时予以预防或抢先治疗。利妥昔单抗引起乙肝病毒再激活在部分淋巴瘤患者中可出现爆发性肝病、肝衰竭及死亡，所以在开始利妥昔单抗治疗前应对所有患者进行乙肝病毒的筛查，并在用药期间及停药后数月监测肝炎或乙肝病毒再激活的临床和实验室体征。

使用有生殖毒性的抗肿瘤药物时，应告知育龄期女性对胎儿的潜在风险。建议育龄期女性在治疗期间和末次给药后至少4个月内使用有效的非激素避孕措施。建议有生育能力女性伴侣的男性在治疗期间和末次给药后至少3个月内采取有效的避孕措施。

除以上血液学和非血液学的药学监护要点，还应关注药物相互作用对ADR发生情况的影响。西达本胺、芦可替尼等药物与伊曲康唑、伏立康唑等强效CYP3A4抑制剂联用时，应注意减少给药剂量；还应尽量避免同时联用胺碘酮等抗心律失常药和其他已知QT间期延长的，药物。也须关注老年人、儿童、妊娠及哺乳期妇女、肝肾功能受损者等特殊人群在治疗中药物剂量的处理。

4总结

目前随着分子生物学的发展和癌症精准治疗的突飞猛进，肿瘤治疗的理念不断更新，药物经历了传统化疗、靶向治疗、免疫治疗等演变，抗肿瘤药物日新月异，新的靶向药物和免疫药物不断上市，开启了一个又一个的里程碑，给癌症患者带来了新希望。但反应停事件让我们清楚的认识到药物的安全性和疗效并重，需要权衡，疗效不能凌驾在安全性之上。因此，国家食品药品监督管理局强调在批准药物前，必须提供确切的疗效证据的同时，对新药上市前的安全审查提出了明确需求，需严，格审查药品的安全性和有效性。

隋朝名医孙思邈的《备急千金药方》自序中讲到“是药三分毒”，肿瘤治疗不能因噎废食。药品说明书是药品安全性信息最主要的载体，是指导安全、合理使用药品的重要法定文件，本文科学、全面、清晰、简洁地总结了目前已上市的新型抗肿瘤药物说明书呈现的常见与严重ADR，另收集分析了新的和严重药品ADR报道，使临床医师、药师、护师及患者家属对于药物ADR发生类型、频率、严重程度和重要ADR的特征及转归有更加深入和充分的了解，正视药物ADR的出现，正确应对ADR；最后从药学服务的角度，探讨临床药师如何对新型抗肿瘤药物ADR实施药学监护，确保临床治疗安全有效。

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（收稿日期：2022-09-19）