新型抗肿瘤药治疗乳腺癌的研究进展

金奕滋 张剑

摘要近年来，用于乳腺癌治疗的各类新型抗肿瘤药物不断涌现，包括抗体—药物缀合物、免疫检查点抑制剂、PI3K通路抑制剂、HDAC抑制剂、新型SERD类药物、靶向DNA损伤修复通路缺陷的药物等，这些新的治疗手段正在深刻地改变着乳腺癌的临床实践，极大地推动了乳腺癌治疗水平的提升。本文将就近几年在乳腺癌治疗领域取得重要突破的新型药物进行阐述。

关键词乳腺癌新型抗肿瘤药抗体—药物级合物免疫治疗靶向治疗内分泌治疗

中图分类号：R737.9文献标志码：A文章编号：1006—1533（2022）S2—0195—07

引用本文金奕滋，张剑．新型抗肿瘤药治疗乳腺癌的研究进展［．上海医药，2022，43（S2）：195—201．

Research advances of new antitumor agents for breast cancer

JIN Yizi，ZHANG Jian

（Department of Medical Oncology，Fudan University Shanghai Cancer Center，Shanghai 200032）

ABSTRACTEmerging new antitumor agents for breast cancer include antibody-drug conjugates，immune checkpoint inhibitors，phosphoinositide 3-kinase（PI3K）inhibitors，histone deacetylases（HDAC） inhibitors，next-generation selective estrogen receptor degraders（SERD），and drugs targeting DNA damage response. These new therapeutic strategies have expanded treatment landscape of breast cancer and influenced current practice proufoundly. In this review，we summarize recent breakthroughs in novel therapies for breast cancer.

KEY WORDSbreastcancer;new antitumor agents; antibody-drug conjugates; immunotherapy;targeted therapy： endocrine therapy

乳腺癌已成为全球发病率最高的恶性肿瘤。根据其雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）及人表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的表达情况，可分为激素受体（hormone receptor，HR）阳性型乳腺癌、HER2过表达型乳腺癌和三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）。目前乳腺癌的治疗主要根据不同分型分类而治，这一治疗模式也使得乳腺癌的总体预后得到了较大改善。然而依然有约20％～30％的患者将在术后5年内出现复发转移，多线治疗后进展的患者方案选择十分受限，因此探索更多新的治疗策略依旧是目前迫切的临床需求。近年来，用于乳腺癌治疗的各类新型抗肿瘤药物不断涌现，各显锋芒。下文将就近几年来乳腺癌新药研发的最新进展进行综述。

1抗体-药物缀合物（antibody-drug conjugates，ADC）

ADC类药物是目前新型抗肿瘤药物的研究热点之一。其核心组成部分包括针对目标抗原的抗体、连接子和细胞毒药物载荷。ADC将抗体通过连接子与细胞毒药物结合，使抗体作为载体将细胞毒药物靶向运输至目标肿瘤细胞。通过溶酶体降解后，效应分子被释放，进而发挥相应的细胞毒作用。某些ADC还具有“旁观者效应”，即可使细胞毒药物透膜进入邻近细胞，继而杀死非靶肿瘤细胞。ADC药物抗体特异性和强效細胞毒药物的“强强联合”，使其成为肿瘤新药研发领域的新星，已有多个临床研究数据显示出该类药物巨大的临床治疗潜力。近年来，ADC类药物更新迭代迅速，在技术平台上屡有突破，靶点也由之前较为单一的HER2拓展至人滋养细胞表面糖蛋白抗原2（trophoblast cell surface antigen 2， Trop-2）、HER3、锌转运蛋白LIV-1等。以下将重点介绍目前研发进展靠前的几类ADC药物。

1.1靶向HER2的ADC药物

以HER2为靶点的ADC代表药物包括恩美曲妥珠单抗（treastuzumab emtansine，T-DM1）和德喜曲妥珠单抗（trastuzumabderuxtecan，T-DXd，DS-8201）等。

T-DM1是乳腺癌治疗领域首个获批上市的ADC类药物，于2013年获批用于治疗HER2阳性、曲妥珠单抗耐药的转移性乳腺癌。T-DM1通过不可裂解的硫醚连接子将曲妥珠单抗与抑制微管蛋白聚合的细胞毒药物DM1偶联而形成，其与HER2结合后通过受体介导的内吞作用进入靶细胞，在溶酶体作用下被水解释放至胞质，进而使细胞裂解，诱导细胞凋亡。根据既往临床研究数据，T-DM1主要用于HER2阳性转移性乳腺癌的二线及以上治疗。其中，EMILIA研究提示对于既往接受过曲妥珠单抗治疗的患者，T-DM1较拉帕替尼联合卡培他滨方案显著延长了患者的中位无进展生存期（progression-freesurvival，PFS）（9.6个月vs6.4个月）和中位总生存期（overall survival，OS）（30.9个月vs 25.1个月）[2]； TH3RESA研究结果同样表明T-DM1在多线抗HER2治疗失败患者中较临床常用方案显著延长PFS和OS；而MARIANNE研究则表明T-DM1未能成功冲击一线治疗[5-6]。在HER2阳性乳腺癌新辅助及辅助治疗领域，T-DM1被证实可用于新辅助治疗未达病理学完全缓解（pathologic complete response，pCR）患者的辅助强化治疗（KATHERINE研究，但T-DM1联合帕妥珠单抗依然未能取代HP双靶联合化疗的标准治疗地位（KRISTINE研究、KAITLIN研究）。尽管T-DM1实现了抗HER2治疗的巨大突破，但依然存在一定的局限性，由于T-DM1不发挥“旁观者效应”，对HER2过表达肿瘤细胞具有高度选择性，当瘤内存在一定的HER2表达异质性时，克隆选择作用可能导致HER2低表达或零表达肿瘤细胞逐渐成为主导，进而导致治疗失败。

随着新一代ADC类药物T-DXd的问世，T-DM1的治疗地位受到了挑战。T-DXd由可裂解的肽基连接子连接曲妥珠单抗与拓扑异构酶I抑制剂DXd组成，其特性相较T-DM1在多个方面具有优越性。T-DXd的药物抗体比（drug to antibody ratio，DAR）达8：1，荷载了更多的细胞毒药物，具备更强的抗肿瘤活性；抗体连接子可裂解，使细胞毒药物释放于肿瘤微环境，对HER2阴性乳腺癌细胞同样具有杀伤作用，且DXd良好的膜渗透性使其能够穿透已被杀死的肿瘤细胞，释放至细胞间隙，进而发挥“旁观者效应”。随着DESTINY-Breast系列研究接连发表亮眼成果，转移性乳腺癌的治疗标准正在被逐渐改写。DESTINY-Breast01研究显示T-DXd在含T- DM1治疗失败的多线经治HER2阳性转移性乳腺癌患者中疗效卓越，经过中位随访20.5个月后，客观缓解率（objective response rate，ORR）达61.4％，中位PFS为19.4个月，中位缓解持续时间（duration of response， DOR）达20.8个月，初步中位OS达到了24.6个月。该结果体现了T-DXd不仅具有高缓解率，且疗效持久，有望显著改善患者生存结局。DESTINY-Breast03研究对T-DXd和T-DM1进行了头对头的比较，结果显示，作为曲妥珠单抗治疗失败后的二线治疗，T-DXd较T-DM1显著延长中位PFS（22.2个月vs6.9个月）[10]，直接挑战了T-DM1的二线标准治疗地位。DESTINY-Breast04和 DESTINY-Breast06则将研究人群扩展至HER2低表达（IHC1＋，或IHC2＋且FISH阴性）甚至HER2超低表达（IHC＞0且IHC＜1＋）患者。其中DESTINY-Breast04已发表最新研究结果，提示HER2低表达患者可从T-DXd治疗中获得显著的生存获益，对比临床医生选择的方案（physician＇s choice group）中位PFS和中位OS均显著延长，分别为9.9个月和23.4个月，打破了既往抗HER2治疗依赖于HER2过表达或基因扩增的治疗现状。而DESTINY-Breast06则探索了T-DXd联合化疗治疗内分泌治疗进展的HR阳性、HER2低表达或超低表达转移性乳腺癌患者的疗效和安全性，该研究结果尚未公布。该系列的其它研究尚在进行之中，包括进军早期乳腺癌、探索最佳联合药物、联合免疫治疗／内分泌治疗用于HR阳性或三阴性患者的研究等，这些研究结果将有望彻底改写乳腺癌的治疗格局，也将为T-DXd联合药物排兵布阵等问题提供更多的数据。

目前国内在研的靶向HER2的ADC还包括ARX788、RC48、TAA013等。其中ARX788由HER2单克隆抗体与微管蛋白抑制剂AS269缀合形成，基于定点缀合的关键技术，相较传统的ADC类药物更不易导致脱靶毒性，稳定性更强。由我中心发表的一项I期研究显示，ARX788治疗既往抗HER2治疗失败的HER2阳性转移性乳腺癌患者安全性整体可控，且初步疗效喜人，在1.5mg／kg每3周的剂量组中达到了65.5％（95％CI 45.7％～82.1％）的ORR和100％（95％CI 81.2％～100.0％）的疾病控制率（disease control rate，DCR），中位PFS达17.02个月[12]。目前ARX788已被我国国家药品监督管理局药品审评中心纳入突破性治疗品种，由我中心牵头的一项II／II期随机对照的多中心临床研究ZMC-ARX788-211也正在进行中，期待其研究成果能够为我国乳腺癌患者带来新的治疗机会。RC48为重组人源化抗HER2单抗-单甲基奥利斯他汀（monomethyl auristatin E，MMAE）偶联物，I期研究显示2.0mg／kg每2周剂量组获益／风险比最佳，ORR为42.9％，中位PFS达6.0个月（13]。目前正在开展的包括一项评估RC48对比卡培他滨联合拉帕替尼治疗HER2阳性转移性乳腺癌疗效的II期研究（NCT03500380），以及一項评估RC48治疗HER2低表达转移性乳腺癌的III期研究（NCT04400695）。TAA013为T-DM1类似物，I期试验显示其安全性良好，且在经多种抗HER2治疗后的患者中仍具抗肿瘤活性，目前正处于III期确证性临床研究阶段。

1.2靶向Trop-2的ADC药物

Trop-2是一种高表达于人类上皮肿瘤的跨膜糖蛋白。以Trop-2为靶点的ADC药物主要包括戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，IMMU-132）、datopotamabderuxtecan（Dato-DXd；DS-1062）等。

戈沙妥珠单抗由抗Trop-2抗体与拓扑异构酶抑制剂SN-38构成，是FDA批准的首个Trop-2靶向药物。在I／II期试验中，戈沙妥珠单抗即在多线治疗的转移性TNBC患者中展现了良好的初步疗效15]。在随后的II期ASCENT研究中，纳入了既往至少经过两种标准化疗后进展的转移性TNBC患者，结果显示，对比其他标准化疗组，接受戈沙妥珠单抗治疗的患者ORR达35％，中位PFS和OS分别达5.6个月和12.1个月，均显著优于标准化疗组[16]。这一结果无疑为转移性TNBC的后线治疗增添了一重有力保障。而在今年的6月，IMMU-132也获得我国药品监督管理局的正式批准，用于既往接受过至少两种系统治疗的不可切除的局晚期或转移性TNBC患者的治疗。此外，戈沙妥珠单抗在内分泌耐药的HR阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者中同样具有一定的治疗潜力。TROPiCS-02研究评估了戈沙妥珠单抗治疗内分泌耐药的HR阳性、HER2阴性转移性乳腺癌的疗效，入组患者中位解救治疗线数为三线，99％接受过CDK4／6抑制剂治疗。结果显示戈沙妥珠单抗对比医生选择的化疗方案降低了34％的疾病进展或死亡风险（风险比（hazard ratio，HR）0.66，95%CI 0.53～0.83; P=0.0003）， 接受戈沙妥珠单抗治疗的患者中位PFS为5.5个月，OS数据尚不成熟]。随着内分泌治疗进入后CDK4／6抑制剂时代，内分泌耐药患者多线治疗进展后依然面临着治疗困境，许多患者转而接受化疗，缺乏更有效的治疗手段，而戈沙妥珠单抗能够为这些治疗选择有限的HR阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者提供优于传统化疗的治疗选择。

Dato-DXd由抗Trop-2抗体与DXd构成，目前尚处于临床研究阶段。该药物的I期临床试验TROPION-PanTumor01已在2021年的SABCS会议上公布了初步结果。在入组的43名转移性TNBC患者中，95％的患者既往接受了二线及以上的治疗，16％的患者曾接受过戈沙妥珠单抗治疗，在3.9个月的中位随访时间后，ORR与DCR分别达到了39％和84％[18]，不良事件主要包括恶心、口腔炎、脱发等，未发生治疗相关的间质性肺病，且三级及以上不良事件发生率低，展现出较好的疗效和安全性。

1.3靶向HER3的药物

代表药物为patritumabderuxtecan（HER3-DXd，U3-1402）。HER3-DXd由靶向胞外结构域的单抗patritumab通过可裂解的连接子和DXd连接构成。约有30％～50％的乳腺癌患者存在HER3过表达，针对这些患者开展的I／II期临床研究U31402-A-J101在2022年的ASCO会议上公布了数据。结果显示，HER3-DXd治疗HR阳性、HER2阴性乳腺癌的ORR为30.1％，治疗TNBC的ORR 为22.6％，HER2过表达患者的ORR达42.9％；在以上3个亚组中的中位PFS分别为7.4个月，5.5个月和11.0个月。HER3-DXd的不良事件发生率较高，3级及以上不良事件发生率为71.4％，通过剂量延迟或减量后整体安全性可管理[19]。HER3-DXd在各亚组中都呈现较大的治疗潜力，期待其临床疗效在后续的II期研究中得以确证。

1.4双靶向配体偶联药物

双特异性抗体（bispecific antibody，BsAb）是指一个抗体分子同时靶向兩个抗原或一个抗原的两个不同抗原表位，具有特异性更强、脱靶毒性更低的特点，目前已有多款新型ADC药物基于双特异性抗体进行设计。ZW-49能够同时结合HER2的ECD2和ECD4两个抗原表位，双重阻断HER2信号通路，发挥更强的抗体效应功能，同时偶联强效细胞毒药物MMAE，进一步增强对肿瘤细胞的杀伤作用。临床前数据表明ZW-49较单特异性ADC（T-DM1、T-DXd）具有更强的抗肿瘤活性，I期试验的初步结果也显示了其良好的安全性（未观察到剂量限制性毒性，多数不良事件为1级或2级）。CBP1008是我国研发的全球首创双靶向配体偶联药物，其双特异性配体同时靶向叶酸受体（folate receptor α，FRa）和瞬时受体点位亚家族V6（vanilloid subfamily member 6 of transient receptor potential channels，TRPV6），对细胞毒药物的递送更具优越性。2021年及2022年的ASCO会议上已披露其Ia／Ib期临床研究的数据，显示CBP1008在包括转移性TNBC等多种实体瘤中具有良好的安全性和耐受性，且在具有相应靶点的患者中能够观察到明确的疗效[20-21]。双特异性抗体ADC更优的设计有望使其成为超越单抗ADC的下一个明星药物。

2免疫治疗

免疫检查点在肿瘤细胞免疫逃逸机制中发挥关键作用，目前免疫检查点抑制剂（包括PD-1、PD-L1、CTLA-4抑制剂等）已成为各实体瘤的热点研究方向。在乳腺癌中尤以TNBC为免疫治疗研究的主战场，且免疫检查点抑制剂联合化疗较单药免疫治疗疗效更为显著。其中阿替利珠单抗（atezolizumab）为抗PD-L1抗体的代表药物之一。在IMpassion130研究中，atezolizumab联合白蛋白紫杉醇一度获得了令人欣喜的结果，该方案一线治疗转移性TNBC较安慰剂联合白蛋白紫杉醇显著延长PD-L1阳性患者的PFS和OS[22]。然而atezolizumab在随后的IMpassion131研究中却折戟沉沙，其联合紫杉醇对比安慰剂联合紫杉醇未能显著改善局晚期／转移性TNBC患者的治疗结局，甚至中位OS略短于安慰剂组（23）。基于这一数据，FDA撤回了atezolizumab治疗转移性TNBC 患者的适应证。atezolizumab联合不同化疗方案在转移性TNBC患者中产生了并不一致的结果，其最佳联合治疗药物仍有待进一步确证。

相比之下，抗PD-1抗体帕博利珠单抗（pembrolizumab）治疗TNBC的疗效则更为确凿。 KEYNOTE-355研究表明，对于PD-L1阳性（CPS≥10）的局晚期／转移性TNBC患者，pembrolizumab 联合医生选择的化疗（白蛋白结合紫杉醇、紫杉醇、吉西他滨或卡铂）对比安慰剂联合化疗显著延长PFS（中位PFS 9.7个月vs5.6个月，HR0.65，P＝0.0012）（24]。基于该结果，pembrolizumab被推荐用于PD-L1 CPS≥10的转移性 TNBC患者的一线治疗。随后，pembrolizumab的研究被推进至早期TNBC的新辅助治疗阶段，KEYNOTE-522研究显示pembrolizumab联合化疗对比安慰剂联合化疗病理学完全缓解（pathological complete response，pCR）率显著提高（64.8％vs 51.2％），且不依赖于PD-L1的阳性表达[25]。长期随访数据也显示了pembrolizumab带来的生存获益，联合免疫治疗组的3年无事件发生率（event-free survival，EFS）为84.5％，显著高于安慰剂组[26]。

抗PD-1／PD-L1抗体涉及TNBC新辅助治疗的主要研究还包括GeparNuevo、NeoTRIP等。GeparNuevo研究评估了度伐利尤单抗（durvalumab）联合新辅助化疗对比安慰剂组治疗cT1b-cT4a-d期TNBC的疗效。该研究结果于近日全文发表，durvalumab联合治疗组虽未显著提升pCR率，但显著提高了3年无侵袭性疾病生存（invasivedisease-free survival，iDFS）（85.6％vs 77.2％），无远处疾病生存（distant disease-free survival，DDFS）（91.7％ vs 78.4％）和OS（95.2％vs 83.5％）[27]。NeoTRIP研究则提示在早期复发高风险或局晚期TNBC患者中，在新辅助化疗基础上加用atezolizumab未能显著改善pCR率，目前长期生存结局正在随访中[28]。整体而言，在新辅助治疗阶段加用免疫检查点抑制剂的疗效尚不明确，且尚未发现相关的预测标志物，均有待进一步研究。

除联合化疗外，抗PD-1／PD-L1抗体联合靶向治疗也是其重点研究方向。例如在FUTURE-C-Plus研究中，抗PD-1抗体卡瑞利珠单抗（camrelizumab）联合法米替尼与白蛋白紫杉醇一线治疗局晚期／转移性TNBC取得了卓著的疗效，ORR达81.3％，中位PFS达13.6个月[29]。多个与PARP抑制剂、ADC类药物联合治疗TNBC的研究也正在进行中[30]。

3内分泌治疗领域的新型抗肿瘤药

周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinases， CDK）4／6抑制剂的问世标志着乳腺癌内分泌治疗进入了靶向时代，深刻地改变了HR阳性乳腺癌的临床实践。CDK4／6抑制剂的代表药物包括哌柏西利、瑞博西利、阿贝西利，以及国产药物达尔西利，相关的临床研究也已为人熟知。随着接受CDK4／6抑制剂联合治疗的患者比例逐年上升，经CDK4／6抑制剂治疗进展后的治疗决策成为了新的问题。真实世界研究数据显示，化疗、内分泌治疗±依维莫司是目前CDK4／6抑制剂进展后常用的治疗方案。在目前的国际指南中尚无针对这些患者的标准治疗方案，开发更优效的新药依然是迫切的临床需求。目前针对内分泌耐药患者的重点研究药物包括PI3K抑制剂、新型选择性雌激素受体下调剂（selective estrogen receptor degrader，SERD）类药物、组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）抑制剂等。

阿培利司（alpelisib）是首款上市的乳腺癌PI3K抑制剂。约有40％的HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者攜带PIK3CA突变。PI3K／AKT／mTOR通路可通过激活非经典的ER旁路而导致内分泌耐药的发生，故抑制该通路是克服内分泌耐药的策略之一。在皿II期临床研究SOLAR-1中，alpelisib联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群治疗PIK3CA突变患者显著延长PFS（11.0个月vs5.7个月，HR 0.65，P＜0.001），在先前接受过CDK4／6抑制剂治疗的亚组中，中位PFS分别为5.5个月和1.8个月，alpelisib的疗效与既往是否经过CDK4／6抑制剂治疗无显著关联31]。在此研究基础上，BYLieve研究进一步探索了alpelisib联合氟维司群治疗CDK4／6抑制剂进展后的PIK3CA突变患者，结果显示ORR为17％，中位PFS和OS分别为7.3个月和17.3个月32]。基于以上数据，国际指南也作出了相应的更新，推荐alpelisib联合氟维司群作为携带PIK3CA突变、内分泌耐药的转移性乳腺癌患者的首选治疗。

HDAC的异常激活可导致ESR1基因沉默，进而导致内分泌治疗的耐药。此外，HDAC激活可降低p21的表达，而p21表达缺失与CDK4／6抑制剂耐药相关。研究表明，HDAC抑制剂可通过激活p53上调p21表达，进而诱导多药耐药细胞发生细胞周期阻滞和细胞凋亡。西达本胺是我国原研的新型高选择性HDAC抑制剂，也是目前国内唯一获批上市的HDAC抑制剂。ACE研究表明了西达本胺联合依西美坦较安慰剂联合依西美坦治疗HR阳性、HER2阴性患者取得了更高的ORR和临床获益率（clinical benefit rate，CBR）。目前该药物已被写入国内指南，在临床实践中多用于二线及以上治疗。同类药物还包括恩替诺特，其联合依西美坦治疗HR阳性、HER2阴性转移性乳腺癌的III期研究结果曾于2021年的SABCS大会上发表。该研究目前所披露的结果同样表明恩替诺特联合组相较安慰剂组具有更高的ORR和CBR，同时恩替诺特能带来明显的生存获益（6.32个月vs 3.72个月，HR 0.74，P＝0.021）。

艾拉司群（elacestrant）是一种新型SERD类药物，也是首个口服SERD类药物。EMERALD研究显示elacestrant对比标准内分泌单药治疗无论在所有患者还是在ESR1突变患者中均显著延长PFS，分别降低了30％和45％的疾病进展或死亡风险[33]。目前多种新型口服SERD类药物正在研究阶段，包括GDC-9545、LY3484356、AZD9833等。

4靶向DNA损伤应答通路的新型抗肿瘤药

DNA损伤应答（DNA damage response，DDR）缺陷可导致细胞突变的累积和基因组不稳定性的增加，在肿瘤发生中起到重要作用。基于“协同致死”效应，DDR也成为了抗肿瘤药物的研发靶点之一。其中首个进入乳腺癌临床应用的药物为PARP抑制剂，目前已从转移性乳腺癌成功进军至早期乳腺癌的辅助治疗，获批用于伴胚系BRCA1／2突变患者的治疗。有多项临床研究数据提示PARP抑制剂对不伴BRCA突变的患者具有潜在疗效。TBCRC 048研究显示胚系PALB2突变与体系BRCA突变患者接受奥拉帕尼治疗后分别取得了82％和50％的ORR34]。SWOG S1416研究则提示PARP抑制剂能够为具有BRCA突变表型的TNBC患者带来生存获益[35]。目前PARP抑制剂最佳的目标治疗人群仍处于探索中，是否同源重组修复缺陷、BRCA突变表型能够作为PARP抑制剂的疗效预测指标，有待随机对照试验结果的证实。

与诸多靶向药物一样，PARP抑制剂同样面临着继发性耐药的问题。药物联合治疗（如免疫治疗、其他直接或间接协同阻断DDR通路的药物）是克服其耐药的策略之一，也是PARP抑制剂目前的重点研究方向。MEDIOLA研究36]显示，奥拉帕尼联合durvalumab治疗胚系BRCA突变、HER2阴性的转移性乳腺癌具有较好的耐受性，且初步疗效数据良好。Durvalumab的联合是否能增益奥拉帕尼的疗效仍待III期研究的验证。KEYNOTE-162研究则显示了尼拉帕利联合pembrolizumab能够在不伴BRCA胚系突变的TNBC患者中取得良好的疗效，其中伴有体系BRCA突变的患者取得了47％的ORR和8.3个月的中位PFS（37]，提示该方案在TNBC中的治疗潜力。目前一项尼拉帕利联合HX008治疗胚系DDR突变患者的临床试验（CHANGEABLE，NCT04508803）也正在本中心进行中。

除PARP抑制劑外，多个以DDR通路为靶点治疗乳腺癌的药物也已进入临床研究阶段，如ATM抑制剂AZD-0156、ATR抑制剂Ceralasertib、CHEK1抑制剂Prexasertib、WEE1抑制剂Adavosertib等。

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（收稿日期：2022-09-01）