新型抗肿瘤药物研究进展与临床应用

王昕 付洁 严颐丹 苏颖杰 寇焰宇 管丽 林厚文

通信作者：林厚文，教授，长江学者，国家杰出青年科学基金获得者、上海市科技精英。现任上海交通大学医学院附属仁济医院药学部主任，上海交通大学海洋药物创新研究中心主任。他长期从事临床药学和创新药物研究。牵头组建国内首个“市级医院抗凝药师联盟”，自主开发“慢病决策与管理系统”，22项循证用药决策证据获国内外医学指南引用，实现基于互联网的社区医院联动的同质化慢病管理，2021年获中国医院管理奖银奖。围绕临床肿瘤潜在耐药机制，从高效发现新结构天然分子、活性分子的作用机制、化学及生物合成高效制备到成药性评价全链条开展创新药物研发，获得了3个具有自主知识产权的海洋侯选药物，授权药物发明专利18项，2018年获中国海洋科学技术奖一等奖。

摘要：恶性肿瘤的发病率在全球范围内呈逐年上升趋势，抗肿瘤药物仍然是目前抗肿瘤治疗最常用的方法之一。近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的深入研究，新型抗肿瘤药物迅速发展，具有巨大的研究价值和发展潜力。本文就新型抗肿瘤药物包括分子靶向药物、免疫治疗药物、传统化疗药物新剂型、多靶点新型抗肿瘤药物进行综述，内容涉及其作用机制、临床应用及最新研究进展，为新一代抗肿瘤药物的研发提供思路与方法。

关键词：肿瘤 新型抗肿瘤药物 分子靶向药物 免疫治疗药物 传统化疗药物新剂型

中图分类号：R979.1文献标志码：A文章编号：1006-1533（2022）S2-0009-13

引用本文﹐王昕，付洁，严颐丹，等.新型抗肿瘤药物研究进展与临床应用[J].上海医药，2022，43（S2）：9-21.

Research progress and clinical application on novel antineoplastic agents

WANG Xin，FUJie，YAN Yidan， SU Yingjie， KOU Yanyu，GUANLi，LINHouwen

（Department of Pharmacy， Ren Ji Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine ，Shanghai 200127，China）

ABSTRACT Recently ， the incidence of malignant tumors is increasing worldwide.Antineoplastic agents are still one of themost commonly used methods for antineoplastic treatment. In recent years，with the in-depth research of tumor biology and relateddisciplines， novel antineoplastic agents have rapidly developed， which has great research value and development potential.Presentarticle introduces the mechanism of action，clinical application and latest research progress of molecular targeted agents，immunotherapy agents， novel preparation of traditional chemotherapy agents ， and novel anti-tumor agents with multiple targets，so as to provide ideas and methods for the research and development of a new generation of antineoplastic agents.

KEY WORDS tumor; novel antineoplastic agents; molecular targeted agents; immunotherapy agents; novel preparationof traditional chemotherapy agents

根據2020全球癌症统计报告，全球新增确诊癌症病例约1929万例，癌症死亡病例约996万人，恶性肿瘤的治疗仍然是全球医学领域竭力攻克的一大临床难题。目前，肿瘤的治疗手段包括手术治疗、放射治疗及药物治疗。常规手术切除难以将肿瘤细胞切除干净，因此容易出现术后复发的情况，放疗和传统化疗药物在杀死肿瘤细胞的同时也会杀死正常细胞，对患者造成较大伤害2]。随着生物医学及纳米医学技术的不断发展，各类新型抗肿瘤药物应运而生，包括分子靶向药物、免疫治疗药物、传统化疗药物新剂型、多靶点新型抗肿瘤药物等。本文对近年来开发的新型抗肿瘤药物的作用机制、临床应用及研究进展进行综述，为后续的抗肿瘤药物研发提供参考。

1分子靶向药物

肿瘤靶向治疗通过相应靶点选择性干预肿瘤细胞的过度增殖、浸润和转移，具有疗效高、副作用小的特点。近年来，随着靶向药物的不断上市，肿瘤患者生存期得到明显延长，生活质量显著提高。目前，蛋白酪氨酸激酶（proteintyrosine kinases，PTKs）、细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin- dependent kinases，CDK）、组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）、泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system，UPS）都是抗肿瘤靶向药物研发热门的“靶点”。分子靶向药物及靶点相关信息如表1所示。

1.1 PTKs抑制剂

PTKs是肿瘤诊断和防治研究最多的靶点。PTKs是一种主要分布在细胞膜上具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，超过50％的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶（3]。PTKs的功能是催化ATP磷酸基团转移到下游蛋白酪氨酸残基，导致酪氨酸残基的磷酸化，其在细胞信号转导途径中至关重要，可调节细胞生长、分化和死亡等一系列生理生化过程5。同样地，PTKs也参与了肿瘤的发生发展。PTKs的异常表达可导致细胞增殖调节紊乱引起肿瘤发生，其异常表达还与肿瘤的侵袭、转移、血管生成和化疗抵抗密切相关。

PTKs包括受体酪氨酸激酶（receptor protein tyrosine kinases，RTKs）和非受体酪氨酸激酶（non-receptor protein tyrosine kinases，nrPTKs）[6]。RTKs可分为20个亚家族，包括表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、胰岛素受体、血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor， FGFR）、血管内皮细胞生长因子受体（vascularendothelial growth factor receptor，VEGFR）、肝细胞生长因子受体（hepatocyte growth factor receptor，HGFR）等[2]。nrPTKs被细分为9个主要家族，包括Src家族、Syk家族、Abl家族、Fak家族、Janus家族、Csk家族、 Tec家族、Fes家族和Ack家族[8]。目前，酪氨酸激酶抑制剂在肿瘤的靶向治疗中显示出良好的抗肿瘤效应，已有多种酪氨酸激酶抑制剂被用作多种肿瘤的治疗。

1.1.1 EGFR抑制剂

EGFR抑制剂分为两大类，包括小分子的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）和EGFR单克隆抗体。EGFR-TKI在进行肿瘤治疗时可以进入到肿瘤细胞内，对表皮生长因素受体产生直接的影响，并且在干扰ATP结合阻断激酶自身磷酸化方面起到重要的作用。第一代EGFR-TKI代表药物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，T790M突变被认为是第一代TKI耐药的最主要原因；第二代TKI具有作用靶点多，不良反应大的特点，代表药物有阿法替尼、达可替尼；第三代EGFR-TKI克服了T790M突变导致的耐药性且耐受性良好。代表药物有奥希替尼、阿美替尼等。EGFR单克隆抗体则通过与细胞外的配体之间的竞争，阻断EGFR家族的激活及其下游信号蛋白的磷酸化。西妥昔单抗是第一个被应用于临床治疗的EGFR单克隆抗体，是一种人-鼠嵌合型IgG1单克隆抗体，其主要用于治疗RAS基因野生型的转移性直腸癌及头颈部鳞状细胞癌。

1.1.2血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的抑制剂

VEGF家族包括 VEGF-A、VEGF-B、VEGFC、 VEGF-D和胎盘生长因子。VEGF在许多癌症组织中过量表达，包括肝癌、肺癌、结肠癌、卵巢癌、乳腺癌等9]。靶向VEGF药物没有较强的特异性，主要通过下调血管活性因子表达，抑制肿瘤血管新生，切断肿瘤供养，遏制肿瘤的生长、复发和转移。代表药物如贝伐珠单抗，其是一种人源化IgG1型单克隆抗体，能与VEGF特异性结合，从而阻断VEGF与其在内皮细胞表面的受体结合，以抑制肿瘤血管生成，已广泛用于结直肠癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌、宫颈癌等瘤种的治疗。

1.1.3 PDGFR抑制剂

血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor， PDGF）包括PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C和PDGF-D共4个成员，它们作为促血管生成因子，是多种间质细胞（如成纤维细胞、血管平滑肌细胞）的强效促有丝分裂原[10]。PDGFR的过度激活后导致细胞增殖转化能力增强，从而促进肿瘤发生发展。目前通过抑制PDGFR的酪氨酸蛋白激酶活性以及信号转导来实现抑制肿瘤新生血管生成，已成为肿瘤治疗中的热点。PDGFR通路与另一种肿瘤血管生成有关的VEGFR信号通路密切相关。因此很多涉及PDGFR的药物均为双靶点或多靶点，例如舒尼替尼（靶点：VEGFR／PDGFR／KIT／FLT3／FGFR1）、阿昔替尼（靶点：VEGFR／PDGFR／KIT）和西地尼布（靶点：VEGFR／PDGFR）等。

1.1.4 Src激酶抑制剂

Src家族蛋白酪氨酸激酶（Src family protein tyrosine kinases，SFKs）作为一类重要的非受体酪氨酸激酶，在细胞的生长、分化、转移和生存中都有着重要的作用。SFKs由Src、Fyn、Yes、Lck、Hck、Blk、Fgr、Lyn和Yrk组成。SFKs可以通过激活信号转导子和转录激活子来参与肿瘤发生过程[2]，例如，乳腺癌，结直肠癌和胰腺癌患者中Src激酶高表达较为常见。由于Src参与细胞分化，侵袭，转移和生存信号通路的多个方面，抑制Src的表达在多种癌症的治疗中具有重要的辅助作用。2016年Src激酶抑制剂普纳替尼被美国FDA批准用于治疗慢性粒细胞白血病（chronic myelocytic leukemia， CML）和急性淋巴母细胞白血病，主要是针对TKIs耐药的患者。然而普纳替尼表现出严重的不良反应，如动脉血栓形成、肝毒性、骨髓抑制、皮疹、腹部疼痛和胚胎毒性，因此，开发毒性更小、选择性更高的Src激酶抑制剂也是未来研究的一个重要方向。

1.2其他靶点抑制剂

CDK参与细胞周期调节的关键激酶，它们通过相应底物磷酸化驱动细胞周期的完成[3]。CDK抑制剂已被批准用于肿瘤的临床治疗，如CDK4／6抑制剂阿贝西利用于激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的一线治疗，它能有效地阻滞肿瘤细胞从G1期进展到S期，从而阻断肿瘤细胞增殖。HDAC能够直接改变染色体结构并且调节基因的表达过程。抑制HDAC活性可引起组蛋白高乙酰化，重新活化受抑制的抑癌基因，并引起一系列下游效应，包括促进肿瘤细胞分化，将肿瘤细胞阻滞在G1或G2期，诱导肿瘤细胞凋亡等，从而达到抗肿瘤作用]。其中由默克尔公司研发的伏立诺他是最早的HDAC抑制剂，2006年通过FDA审批用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤。我国目前唯一上市的HDAC抑制剂是由我国自主研发的1.1类新药西达本胺，其于2014年批准上市，主要用于复发或难治的外周T细胞淋巴瘤患者和局部晚期或转移性乳腺癌患者。UPS是人体内蛋白降解的主要途径之一，主要负责真核细胞内蛋白的降解。UPS参与人体内多种生物学活动，包括调控细胞生长、信号转导、基因转录和凋亡等过程5。当UPS的组分发生突变时，它们会导致某些肿瘤抑制蛋白的降解升高或癌蛋白蛋白的破坏受损，从而导致肿瘤的发展。硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米都是通过直接抑制蛋白酶体活性来治疗淋巴瘤和多发性骨髓瘤。

2免疫治疗药物

肿瘤免疫疗法是当今治疗肿瘤的一种创新疗法。在大量实验和临床研究中，免疫治疗显示出传统抗肿瘤治疗无可比拟的优势，可以延长无进展生存期和总生存期，具有抗肿瘤疗效好、不良反应小和减少复发等优点[6]。近年来，随着对肿瘤免疫逃逸机制的进一步了解，各种新型免疫疗法相继问世，包括免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors， ICIs）、细胞因子疗法、癌症疫苗、过继免疫细胞疗法（adoptive cell therapy， ACT）和溶瘤病毒疗法等。

2.1免疫检查点抑制剂

免疫检查点位于T细胞或肿瘤细胞表面，是抑制T细胞过度活化的作用靶点。抑制检查点蛋白在正常情况下是为了防止自身免疫性疾病的损伤，但当遇到肿瘤时，它会阻止T细胞靠近肿瘤，削弱免疫系统识别和破坏肿瘤细胞的能力]。ICIs可大量激活T细胞的免疫反应，从而达到抗肿瘤的效果。

目前已发现的免疫检查点多达数十个，如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte- associated protein 4，CTLA-4）、程序性死亡蛋白1（programmed death-1，PD-1）／程序性死亡蛋白配体1（programmed death ligand-1，PD-L1）、淋巴细胞活化基因3（lymphocyte activation gene，LAG-3）、T淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋白3（T cell immunoglobulin-3，TIM-3）、T细胞活化V结构域Ig抑制因子（V-domain Ig suppressor of T cell activation，VISTA）、腺苷A2a受体（adenosine A2a receptor，A2aR）和CD47，等等[18]，但是已经批准上市的免疫检查点抑制剂仅有CTLA-4抑制剂和PD-1／PD-L1抑制剂，如表2所示。

CTLA-4（又称CD152），是一种白细胞分化抗原，属于T细胞上的跨膜受体。CTLA-4通过与抗原细胞表面的受体结合，起到开关作用，终止免疫反应。而CTLA-4抑制剂通过抑制CTLA-4分子，能使T细胞增殖、攻击肿瘤细胞[19-20]。伊匹木单抗是FDA批准的首个CTLA-4抑制剂。2011年FDA批准伊匹木单抗用于治疗不能手术切除的晚期黑色素瘤，2015年批准其作为辅助治疗药物用于I期黑色素瘤患者，2017年FDA进一步批准伊匹木单抗用于12岁及以上患者治疗不可切除或转移性黑色素瘤。另一个CTLA-4抑制剂tremelimumab的多项适应证都处于临床三期研究阶段，包括IV期黑色素瘤、转移性膀胱癌、转移性非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、肝细胞癌等[21]。基于一项III期临床试验HIMALAYA的结果，2022年FDA将tremelimumab与PD-L1单抗度伐利尤单抗联合治疗无法接受手术治疗的肝癌患者的申请纳入优先审查。CTLA-4抑制剂为肿瘤患者带来了良好的临床获益，但由于免疫治疗过程中免疫系统的上调，可导致免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs），据研究报道，其发生irAEs的风险高于PD-1／PD-L1抑制剂。

与CTLA-4类似，PD-1与其配体PD-LI和PD-L2的结合导致T细胞免疫反应的抑制。PD-L1和PD-L2在造血和非造血细胞均表达，包括T细胞、B細胞、树突状细胞和癌细胞[18]。PD-1的抑制功能由蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2介导，PD-1与其配体PD-L1结合后会使T细胞抗原受体（T cell receptor，TCR）下游的信号分子去磷酸化，从而抑制T细胞生长分化（22]。当前，全球范围内共获批上市19款PD-1／PD-L1药物，其中已在中国获批上市的PD-1／PD-L1药物有13款，PD-1抑制剂9款（7款国产，2款进口），PD-L1抑制剂4款（2款国产，2款进口）。

由于肿瘤复杂的发病机制，针对单一靶点的单克隆抗体难以表现出足够的治疗效果。与单克隆抗体相比，双抗增加了一个特异性抗原结合位点，因而特异性更强、更能准确靶向肿瘤细胞并降低脱靶毒性[23]。PD-1与CTLA-4免疫双组合为最近研究热点，比如纳武利尤单抗和伊匹单抗联合，目前已经有多个适应证获批（黑色素瘤、肾癌、肝癌及结直肠癌），但是两药联合使用价格昂贵，对肿瘤患者造成巨大的经济负担，且不良反应较大，患者耐受性差。目前已有PD-1／CTLA-4双特异性肿瘤免疫治疗药物解决上述问题。卡度尼利单抗是我国自主研发的全球首创PD-1／CTLA-4双特异性肿瘤免疫治疗药物，用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗。

2.2细胞因子疗法

细胞因子是由免疫细胞产生的小蛋白（通常＜30kDa），在维持生理免疫稳态和调节病理生理过程（如癌症自身免疫疾病）中起着重要作用[（24]。细胞因子在癌症治疗中的潜在应用得益于1976年发现的白介素2（IL-2）。IL-2具有在体内和体外扩增T细胞的能力，从而发挥免疫刺激作用。作为细胞因子治疗的典型实例，在临床应用中大剂量使用IL-2可导致转移性癌症患者的肿瘤退缩251。除IL-2外，干扰素-α（IFN-α）在癌症治疗中也是一种经典的治疗性细胞因子。干扰素是一大类细胞因子，其中IFN-α是一种多效型IFN细胞因子，是决定抗肿瘤免疫效果的关键因子。临床研究已证实大剂量IFN-α对慢性髓系白血病和黑色素瘤的治疗作用。其他细胞因子如IL-12、IL-15和IL-21等也在研究探索中。Mansurov等[22]采用蛋白质工程的方法对IL-12进行掩蔽，其到达肿瘤附近时进行暴露，使IL-12发挥较强抗肿瘤活性的同时减少其对正常细胞和组织造成伤害。该研究显示，掩蔽的IL-12在乳腺癌小鼠模型中治愈率达到90％，在结肠癌小鼠模型中治愈率达100％。尽管细胞因子可能为肿瘤患者带来临床获益，但其可能带来的严重毒性阻碍了其作为单一疗法在临床中的进一步应用。为了克服耐受性问题，细胞因子与其他免疫疗法的联合应用正在研究中。

2.3癌症疫苗

癌症疫苗是通过扩大内源性T细胞库中的抗原特异性T细胞来增加对恶性细胞的免疫应答。疫苗治疗具有产生特异性免疫反应的优势，同时会保护正常细胞[28]。Sipuleucel-T是全球首个也是唯一一个已经获得美国FDA批准的治疗性癌症疫苗，主要用于转移性前列腺癌治疗。由于肿瘤细胞表面的特殊蛋白质有很强的特异性，同一瘤种的不同患者之间又存在差异性，所以癌症疫苗近几年临床研究偏向于个体化治疗及联合免疫检查点抑制剂治疗[23]。NeoVax是一种针对一个患者多达20个个体化新抗原的长肽疫苗，通过靶向这些肿瘤细胞上的特定蛋白而起作用。在I期临床试验（NCT01970358）中，6例经病理证实为IIIB／C和IVMla／b期高危黑色素瘤患者，术后接受NeoVax治疗，其中4例患者接种疫苗后25个月内未见复发，另外2例复发患者接受PD-1抑制剂治疗后肿瘤完全消退（29]。目前，NeoVax治疗脑瘤、肾癌、黑色素瘤的临床试验，以及该疫苗与其他免疫治疗联合的临床研究（NCT02950766和NCT03929029）也正在进行中。在未来临床研究中，癌症疫苗与放疗、化疗及ICIs联合使用的临床获益也将是新的研究方向。

2.4过继免疫细胞疗法

ACT疗法利用自體免疫细胞，特别是T细胞，这种细胞经过分离或基因工程，在体外扩增，再注入患者体内以消除肿瘤细胞，并显示出持续的临床疗效[30-31]。目前，嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell， CAR-T）和T细胞受体改造T细胞（T-cell receptor- modified T cells，TCR-T）疗法是效果较为突出的疗法。2.4.1 CAR-T疗法

CAR-T疗法是通过基因修饰技术，将带有特异性抗原识别结构域及T细胞激活信号的遗传物质转入T细胞，使T细胞直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而被激活，通过释放穿孔素、颗粒酶素B等直接杀伤肿瘤细胞，同时还通过释放细胞因子募集人体内源性免疫细胞杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的，同时形成免疫记忆T细胞，从而获得特异性的抗肿瘤长效机制[30]。

临床研究显示，以表达CD19的癌细胞为靶点的CAR-T疗法对破坏血液恶性细胞较好的疗效，包括B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。CAR-T细胞治疗对血液恶性肿瘤的治疗有效率约为25％～90％[32]。截至目前，全球范围内共有9款CAR-T疗法获批，我国共有3款CAR-T疗法，分别是阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液和西达基奥仑赛注射液，前两者适应证是治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，后者适应证是治疗复发或者难治性多发骨髓瘤患者。其中，瑞基奥仑赛注射液是首款获得FDA批准上市的国产CAR-T疗法。

然而，CAR-T疗法仍存在一些必须解决的问题，包括危及生命的CAR-T细胞相关毒性，对实体肿瘤的疗效有限，不能有效浸润到肿瘤组织内部等[33]。为克服上述问题，将CAR-T细胞疗法与其他抗癌疗法相结合，或采用创新的CAR细胞疗法来提高抗肿瘤效果、扩大临床疗效和减少毒性是今后的研究方向。

2.4.2 TCR-T疗法

TCR-T通过T细胞转染的抗原特异性T细胞受体识别肿瘤细胞表面的肽-组织相容性复合体，有效靶向肿瘤细胞膜表面的肽和呈现在表面的表位肽，拓宽了肿瘤免疫治疗的靶谱。研究发现，TCRs介导较少的细胞因子释放，较CAR-T细胞治疗发生细胞因子释放综合征的风险可能更低[34]。

基于随机III期IMC gp 100-202临床试验（NCT03070392）的疗效数据3，FDA批准Kimmtrak（tebentafusp-tebn，IMC gp-100）用于人白细胞抗原（HLA）-A＊02：01阳性的无法切除或转移性葡萄膜黑色素瘤的成人患者，这也是第一个获得FDA批准的TCR-T疗法。目前，全球TCR-T疗法多处于临床验证阶段，尽管数据显示TCR-T疗法对治疗多项实体瘤均有不错的疗效，如黑色素瘤，转移性结直肠癌，胶质母细胞瘤，转移性HPV16阳性宫颈、肛门、口咽部和阴道癌，但要实现TCR-T免疫治疗在临床的应用仍面临诸多挑战，包括提高安全性和持久性，提高TCR的表达并实现最佳疗效等。

2.5溶瘤病毒免疫疗法

天然或转基因病毒是免疫疗法中的一种新的治疗方法。溶瘤病毒的作用机制尚未完全阐明，但可能依赖于病毒在肿瘤细胞内的复制、原代细胞死亡的诱导、与肿瘤细胞抗病毒元件的相互作用以及先天和适应性抗肿瘤免疫的启动[36]。溶瘤病毒治疗在近年来取得了很大的进展。Talimogenelaherparepvec是第一个经FDA批准的溶瘤病毒，用于不可切除的转移性黑色素瘤治疗。其他溶酶病毒，包括柯萨奇病毒A21（NCT02043665、NCT02565992、NCT02307149）和Pelareorep，也在临床试验中均取得了较好的疗效。

3传统化疗药物新剂型

目前分子靶向药物、免疫治疗等新型肿瘤治疗使用越来越广泛，但化疗仍在肿瘤治疗中占有重要地位[38]。传统化疗药物易引起明显的全身毒性，如恶心呕吐、超敏反应、骨髓抑制、肝肾毒性和神经毒性等，严重影响患者的生活质量。因此传统化疗药物的新剂型研发以减少抗肿瘤治疗相关不良反应具有巨大的开发价值与挑战性。近年来，利用缓控释与纳米药物递送等技术对传统化疗药物进行新剂型改造，以靶向输送和可控释放，提高药物的疗效，减少对正常组织的损伤。

3.1传统制剂药物

紫杉醇作为抗肿瘤一线药物，临床上单独或联合用于乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等肿瘤的治疗。由于紫杉醇水溶性极低，用药前需进行脱敏处理（39]，为减少其严重的全身性毒副反应，韩美药品研发了口服紫杉醇制剂Oraxol，目前已被美国FDA及英国医疗和保健产品管理局分别授予治疗血管肉瘤的孤儿药资格与“潜力创新药”资格。另外，用于乳腺癌及前列腺癌的内分泌治疗的药物戈舍瑞林缓释植入剂、用于消化系统肿瘤治疗的药物氟尿嘧啶缓释植入剂等缓控释制剂将药效维持时间明显延长，提高抗肿瘤疗效的同时减少了患者的痛苦。

3.2抗肿瘤纳米药物

抗肿瘤纳米药物以纳米药物递送技术为载体，有效提高化疗药物的生物利用度，减少其不良反应，获得高效、长效、副作用小的治疗效果。目前获得批准上市用于癌症治疗的有15款。其中，在获得临床批准的纳米药物中，脂质体有10款、聚合物胶束有2款、纳米颗粒有2款、无机纳米粒有1款。以脂质体为载体的药物分别为硫酸长春新碱脂质体、多柔比星脂质体，紫杉醇脂质体、柔红霉素脂质体、阿糖胞苷脂质体[40]、伊立替康脂质体、顺铂脂质体、盐酸米托葱醌脂质体等。此外，阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）和柔红霉素以5：1的摩尔比组成的脂质体复方制剂[4]于2017年8月正式获美国FDA批准上市，用于成人相关性急性髓系白血病和伴骨髓增生异常相关改变的急性髓细胞白血病的治疗；韩国Samyang公司以聚合物胶束为载体在美国和韩国上市了胶束化紫杉醇Genexol-PM用于卵巢癌和乳腺癌治疗；新基公司以白蛋白纳米颗粒为载体研发了注射用白蛋白结合型紫杉醇（Abraxane）[42]用于乳腺癌等肿瘤的治疗，在提高疗效减少毒性的同时，该药物在使用前不需要提前服用抗过敏药物进行预处理；2019年欧盟批准的氧化铪纳米粒用于晚期软组织肉瘤的治療[38]。

截至2022年8月底，有近1600项抗肿瘤纳米药物研究在Clinicaltrials．gov注册，其中脂质体安那霉素于2022年2月23日完成治疗难治或复发的急性髓性白血病的II期临床实验。其他抗肿瘤纳米药物的I～II期临床研究也在进行中，包括盐酸伊立替康脂质体（LY01610、IHL-305）、酒石酸长春瑞滨脂质体（TLC178）、SN-38脂质体、神经酰胺纳米脂质体（Ceraxa）、拓扑替康脂质体（TLI）、紫杉醇脂质体（LEP-ETU）、紫杉醇阳离子脂质体（EndoTAG-1）[43]、盐酸伊立替康（纳米）胶束、紫杉醇胶束化纳米粒NK105等。此外，为了提高药物联用效果，实现具有时序性治疗策略，抗肿瘤多药联用型纳米递送系统也在不断研究中。Meng等设计了一种脂质包裹的介孔二氧化硅纳米粒来共同递送吉西他滨和紫杉醇以治疗小鼠胰腺癌，该药物递送系统的抗肿瘤疗效优于优于游离吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇。Zhang等[4设计了一种还原响应型自降解二氧化硅纳米粒用于p53 pDNA和化疗药物多柔比星（doxorubicin， DOX）的共递送，该纳米药物递送系统在体内药效学评价中展现出显著的抑瘤作用。

3.3智能纳米药物递送系统在抗肿瘤药物中的研究

目前临床使用和试验中的纳米药物，利用简单纳米载体，经实体瘤的增强渗透和滞留效应（4]被动靶向至肿瘤部位，靶向输送效率不够，因此仅能降低或改善毒副作用，未能显著提高原药的抗肿瘤疗效，这也导致许多临床试验的纳米药物未能上市。如麻省理工学院开发的肿瘤靶向紫杉醇纳米粒（BIND-014）在临床上未能显示出疗效优势而转化失败[38]。为解决纳米药物肿瘤蓄积和渗透难题，智能纳米机器人型药物递送系统的模块化设计思路应运而生。2018年，赵宇亮等[45]报道了“主动肿瘤渗透”智能型DNA纳米机器人用于肿瘤治疗，其利用DNA片段精准组装得到纳米机器人并高效负载凝血酶，通过分子锁识别肿瘤血管标记物核仁素而发生结构变化，响应性开启分子锁释放凝血酶，在肿瘤血管内定点触发凝血产生血栓，抑制肿瘤生长和转移。申有青等[38]设计的以细胞消耗ATP为驱动力的一类智能纳米y-谷氨酰转移酶响应性高分子-药物键合物（PBEAGA-CPT）也验证了利用癌细胞消耗ATP转运作为血管外渗和瘤内传递的驱动力的可行性，为智能纳米机器人型药物递送系统的设计提供了新思路，有望克服纳米药物递送的瓶颈并推动纳米机器人的临床应用。

4多靶点新型抗肿瘤药物

由于肿瘤病理机制复杂，无论是传统化疗药或新型生物药，仅依靠单一抗肿瘤机制的药物治疗很难在临床上取得实际可观的获益。在临床及临床前研究中发现，与单药疗法相比，多药联用显示出抗肿瘤协同效应，总体治疗益处大于单独药物作用的总和，以较低剂量获得相等或更优的治疗获益，减少不良反应，克服治疗相关的多药耐药性等优势。关键靶向治疗靶点与免疫治疗相结合的双靶点抑制剂或小分子细胞毒药物与可靶向特异性抗原的单克隆抗体连接的抗体偶联药物（antibody-drug conjugates，ADC）为克服单一治疗方案出现的问题提供了新的方法。

4.1靶向与免疫双靶点抑制剂

卡妥索单抗注射液（catumaxomab）是全球首个抗CD3和人上皮细胞黏附分子（epithelial cell adhesion molecule，EpCAM）的双特异性抗体，适应证为恶性腹水。卡妥索单抗通过靶向在引起腹水的上皮癌细胞中异常表达的EpCAM，联合靶向T细胞表面CD3激活T细胞免疫调控，在治疗恶性腹水方面疗效显著[46]。同时，卡妥索单抗已于2019年12月在CDE提交申请开展针对非肌层浸润性膀胱癌、局部复发结直肠癌的临床试验研究。

目前大量免疫治疗和靶向靶点的双靶点抑制剂正在研究，处于临床开发的不同阶段，如表3所示。其中，AK112是康方生物自主研发，全球业内首个进入临床研究的PD-1／VEGF双特异性抗体。AK112通过阻断PD-1与PD-L1、PD-L2结合发挥免疫治疗作用，同时阻断VEGF与VEGFR的结合发挥抗血管生成作用，具备靶向药与免疫药双重功能，有利于增强抗肿瘤活性。该药在治疗晚期非小细胞肺癌患者的Ib／II期临床试验中，表现出显著的抗肿瘤疗效，并且耐受性良好[46]。M701是中国武汉友芝友生物制药自主研发的注射用重组抗EpCAM／CD3双特异性抗体（47]。M701治疗恶性腹水的I期临床中期结果展现了良好的安全性和腹水控制效果，目前，正在开展治疗恶性胸水的Ib／II期临床研究（CXSL2200178）。

4.2抗体偶联药物

ADC药物是指小分子细胞毒药物与可靶向特异性抗原的单克隆抗体通过连接子偶联而成的药物，兼具化疗药物的细胞毒性作用和抗体药物的肿瘤靶向性双重作用，以改善肿瘤治疗的有效率和生存期48]。ADC药物进入人体后，单克隆抗体与高表达相关抗原的肿瘤靶细胞特异性结合形成ADC-抗原复合物，通过网格蛋白介导的内吞作用进入肿瘤细胞，然后进入溶酶体被降解，小分子细胞毒性药物在胞内以高效活性形式被释放，从而发挥杀伤作用[48-9]。ADC药物的治疗效果取决于单克隆抗体、连接子和载药三种成分特性以及如何与肿瘤及其微环境相互作用，至今已经历了三代变革[50]。

第一代ADC药物抗体多采用鼠源或嵌合人源化抗体，连接子不稳定，载药的毒性较低且是随机偶联因而有效性较低，毒副作用较大。例如，吉妥珠单抗是美国FDA批准上市的第一个ADC药物，由靶向CD33的单抗与抗肿瘤抗生素卡奇霉素偶联而成，用于复发或难治性急性髓系白血病的治疗。在2010年由于担心其不良事件特征超过其治疗作用，吉妥珠单抗退出市场，后经调整给药方案，即降低单次给药剂量而降低毒副作用，于2017年再次上市50]。第二代ADC药物采用人源化抗体，载药的毒性更高，抗体的靶向性更好，但随机偶联造成的脱靶毒性仍然存在，限制其临床治疗效果。恩美曲妥珠单抗是中国大陆第一个获批上市的ADC药物，由靶向HER2的曲妥珠单抗与抑制微管聚集的化疗药物美坦新（DMI）通过不可裂解的硫醚连接子MCC连接而成，用于HER2阳性乳腺癌的治疗[50]。第三代ADC药物采用完全人源化的抗体、高毒性载药以及定点偶联技术，较大地改善了第一、二代ADC药物的问题，疗效更好。Trastuzumab Deruxtecan作为靶向HER2靶点的第三代 ADC药物，将不可裂解连接子升级为可裂解连接子，采用定点偶联的偶联方式以及更高的药物抗体比例，具有更高的肿瘤杀伤作用，已成功取代二代HER2ADC药物跻身乳腺癌的二线疗法[51]。

ADC药物（表4）兼具抗体的高特异性和细胞毒药物的抗肿瘤活性，通过抗体及载药的优化以及连接子定向释放的特性，安全性可控，是目前肿瘤治疗领域的热点研究方向之一。但ADC药物高毒性载药所致全身毒性反应、患者选择的生物标志物不足、获得性耐藥等问题仍待解决，另外，ADC药物与其他疗法联合应用的抗肿瘤疗效有待进一步研究。

5结语

恶性肿瘤的治疗仍然是一大医学难题，一直以来，抗肿瘤药物的研究和开发是肿瘤医学的研究热点。随着肿瘤治疗临床实践的快速发展及新技术的不断革新，肿瘤医学正向精准化、个体化治疗的方向转变。靶向药物、免疫治疗药物及基于新兴制剂技术药物等新型抗肿瘤药物不断涌现，为肿瘤患者提供了新的药物治疗选择。另外，不同药物靶点或作用机制的巧妙组合的药物也是药物研发的热点，以实现抗肿瘤治疗增效、降低不良反应、改善肿瘤组织和细胞对药物的敏感性、抵抗多药耐药等作用，从而优化药物联用的效果，并为患者提供一个疗效更优而不良反应更小的治疗策略，极具临床应用前景。

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（收稿日期：2022-08-31）