高血压性脑出血血清NSE、IL-6及TIMP-1水平变化与神经功能的关系

白永杰 王艳阳 周俊梅 郭华

高血压性脑出血有着较高的发病率、致残率、致死率，治疗后多数患者可遗留神经功能障碍。及时对患者病情进行评估，有利于指导临床选择合适的治疗方法［1］。在脑出血后脑细胞膜完整性受损、血-脑屏障被破坏，神经元特异性烯醇化酶（Neuron specific enolase，NSE）被释放到血液中，NSE 可有效反映神经纤维损伤情况，在神经纤维破裂及膜完整性被破坏后NSE 表达明显上升［2］。基质金属蛋白酶组织抑制剂-1（Tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1，TIMP-1）可参与基质金属蛋白酶9（Matrix metalloproteinase 9，MMP-9）的反馈性调节过程，对MMP-9 激活及其他金属蛋白酶的释放有调节作用［3］。以往研究发现，炎症反应是导致继发性脑损伤的重要原因［4］。白介素6（Interleukin，IL-6）是具有多种生物学活性的细胞因子，可参与炎症细胞募集，促进黏附分子表达，IL-6 与高血压患者的血压水平之间存在相关性［5］。美国国立卫生研究卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）是临床中用于评估脑损伤患者神经功能状态的常用量表，对患者治疗方式选择及预后评估有一定的参考价值［6］。本文研究将通过分析高血压性脑出血患者血清NSE、IL-6、TIMP-1 水平变化情况，了解三因子与患者NIHSS 评分之间的相关性，进行一步探讨三因子在高血压性脑出血病情评估中的使用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2019年1月至2021年1月郑州市第二人民医院收治的121 例高血压性脑出血患者作为观察组，其中男69 例，女52 例，平均年龄（63.24±3.44）岁，平均病程（5.11±1.54）h；根据NIHSS［6］分为：NIHSS 评分≤15 分59 例（轻度），NIHSS 评分16 分～30 分32 例（中度），NIHSS 评分≥31 分30 例（重度）。纳入标准：①既往存在明确高血压病史；②脑出血发病2 d 内就诊；③符合《高血压性脑出血中国多学科诊治指南》中相关诊断标准［6］。排除标准：①合并存在心、肝、肾等严重原发性疾病；②既往存在开颅手术史者；③原发或继发性脑室出血、蛛网膜下腔出血、脑疝者；④多灶性脑出血者；⑤为动脉瘤、动脉畸形或海绵状血管瘤引发出血者。另选取本院同期行健康体检的108 例志愿者作为对照组，其中男64 例，女44 例，平均年龄（64.52±3.21）岁，入选者在年龄、性别一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经院医学伦理委员会批准通过，受试者及家属已签署知情同意书。

1.2 NSE、IL-6、TIMP-1 检测方法

观察组患者在入院后即刻、24 h、3、7 d 清晨行空腹静脉抽血检查，对照组在体检当日空腹静脉抽血，每次均抽取3 mL 血液，使用3 000 r/min 离心机（离心半径为10 cm）离心10 min，获取上清液待检。使用酶联免疫法检测NSE、IL-6、TIMP-1，NSE、IL-6 试剂盒均为自美国R&D 公司提供，TIMP-1 试剂盒由北京博奥生物科技公司提供。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件进行统计分析，计量资料采用（±s）描述，组间比较采用t检验，多组间比较采用F检验；使用Pearson检验分析相关性，以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组NSE、IL-6、TIMP-1 水平比较

观察组入院后即刻NSE、IL-6、TIMP-1 水平均明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组NSE、IL-6、TIMP-1 水平比较（±s）Table 1 Comparison of NSE，IL-6 and TIMP-1 levels between the 2 groups（±s）

表1 两组NSE、IL-6、TIMP-1 水平比较（±s）Table 1 Comparison of NSE，IL-6 and TIMP-1 levels between the 2 groups（±s）

组别对照组观察组t 值P 值n 108 121 NSE（pg/mL）6.62±2.85 17.70±3.65 25.385＜0.001 IL-6（μg/L）5.11±1.21 28.24±5.58 42.192＜0.001 TIMP-1（ng/mL）71.52±10.63 254.45±15.58 102.550＜0.001

2.2 高血压性脑出血患者不同时间段NSE、IL-6、TIMP-1 水平变化

不同时间段高血压性脑出血患者中NSE、IL-6、TIMP-1 表达水平：发病后24 h＞发病后3 d＞发病后7 d，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 高血压性脑出血患者不同时间段NSE、IL-6、TIMP-1水平变化（±s）Table 2 Changes of NSE，IL-6 and TIMP-1 levels in patients with hypertensive intracerebral hemorrhage in different time periods（±s）

表2 高血压性脑出血患者不同时间段NSE、IL-6、TIMP-1水平变化（±s）Table 2 Changes of NSE，IL-6 and TIMP-1 levels in patients with hypertensive intracerebral hemorrhage in different time periods（±s）

注：与发病后24 h 比较，aP＜0.05；与发病后3 d 比较，bP＜0.05。

时间段发病后24 h发病后3 d发病后7 d F 值P 值n 121 121 121 NSE（pg/mL）23.51±2.52 18.55±3.22a 15.69±2.77ab 232.99＜0.001 IL-6（μg/L）38.59±3.24 26.85±2.87a 22.58±2.31ab 1036.49＜0.001 TIMP-1（ng/mL）291.85±15.11 230.58±14.96a 183.65±14.85ab 1588.75＜0.001

2.3 不同NIHSS 评分NSE、IL-6、TIMP-1 水平变化

不同NIHSS 评分NSE、IL-6、TIMP-1 水平：重度组＞中度组＞轻度组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 不同NIHSS 评分NSE、IL-6、TIMP-1 水平变化（±s）Table 3 Changes in NSE，IL-6 and TIMP-1 levels in different NIHSS scores（±s）

表3 不同NIHSS 评分NSE、IL-6、TIMP-1 水平变化（±s）Table 3 Changes in NSE，IL-6 and TIMP-1 levels in different NIHSS scores（±s）

注：a为与轻度比较，P＜0.05；b为与中度比较，P＜0.05。

组别轻度中度重度F 值P 值n 59 32 30 NSE（pg/mL）13.54±2.68 17.96±2.99a 25.64±3.55ab 143.33＜0.001 IL-6（μg/L）23.84±2.54 28.58±3.67a 36.57±3.88ab 137.70＜0.01 TIMP-1（ng/mL）211.94±14.69 279.62±14.66a 311.24±15.30ab 461.58＜0.001

2.4 NSE、IL-6、TIMP-1 与NIHSS 评分相关性

经Pearson相关性分析，NSE、IL-6、TIMP-1 与高血压性脑出血患者NIHSS 评分均为正相关（r=0.635，0.499，0.611，P均＜0.05）。见图1。

图1 NSE、IL-6、TIMP-1 与NIHSS 评分相关性散点图Figure 1 Scatter plot of correlation between NSE，IL-6，TIMP-1 and NIHSS score

3 讨论

高血压性脑出血属于非创伤因素导致的脑实质出血，及时对患者病情进行评估，了解患者病情进展对患者预后及治疗方式选择有积极意义。

NSE 在神经组织中广泛存在，可作为限速酶参与机体神经节细胞糖酵解的过程，为神经元活性和突触化的标志物［7］。有研究显示，NSE 可作为量化神经元损伤程度的有效指标，在脑出血患者中NSE 表达明显升高［8］。李琳瑕等人［9］研究发现，在脑屏障受损后，NSE 被释放到血液中，脑损伤越严重者NSE 表达水平越高，在治疗后患者NSE 水平则逐渐降低，提示NSE 与脑损伤程度及预后可能存在密切联系。本研究发现，NSE 在高血压性脑出血伤患者中表达水平明显上升，在发病后24 h 到达高峰期，随后下降，且患者神经功能损伤程度越严重NSE 水平越高，提示在急性期时神经细胞损伤，NSE 大量释放到血液中，随着时间延长其表达水平降低，且与患者神经功能损伤程度密切相关。

TIMP-1 是金属蛋白酶家族的调控因子，为MMP-9 机体特异性内源性抑制剂［10］。临床中发现TIMP-1 在与相同比例的MMP-9 结合后可抑制蛋白酶活性，从而降低患者脑血屏障损伤程度［11］。以往研究发现，在正常情况下低水平的TIMP-1 与MMP-9 之间可相互作用以维持细胞外基质的动态平衡，在机体发生应激情况时，MMP-9 表达上调，同时也引起TIMP-1 高表达［12］。研究显示，脑组织受损严重者TIMP-1 表达水平明显上升，可加剧脑组织功能损伤，导致神经纤维细胞电生理稳定性下降，最终促进了神经功能缺损［13］。在本研究中，高血压性脑出血患者TIMP-1 水平明显高于对照组，在发病后24 h 内达到高峰，且与患者神经缺损程度密切相关，分析TIMP-1 水平上升可能与金属蛋白酶诱导的负反馈调节机制有关。

IL-6 是脑组织炎症反应中的炎性细胞因子，脑组织损伤的过程中，创伤会导致全身发生炎症反应，引起白细胞分泌出大量的IL-6，脑组织中胶质细胞中IL-6 表达及外周血液中IL-6 含量明显上升［14］。血清中IL-6 水平急剧上升可导致巨噬细胞活化，进而引起神经系统再次损伤，同时破坏脑血屏障，增加血管通透性，加重患者脑水肿。有研究显示，IL-6 高表达与脑组织损伤之间密切相关［15］。本研究显示，观察组IL-6 表达水平高于对照组，且在24 h 内IL-6 水平达到高峰，随后为逐渐下降趋势。进一步分析发现，IL-6 与患者神经功能受损程度呈正相关，提示IL-6 表达水平可反映出患者病情进展情况。分析原因可能与高浓度IL-6 可激活中性粒细胞与血管内皮细胞，释放大量促炎介质，趋化于脑组织受损局部，直接损伤血管内皮细胞及神经元细胞，导致脑出血血肿周围组织炎性浸润，破坏血脑屏障，进一步扩大血肿面积，加重脑组织缺血、缺氧，影响神经功能有关。

综上所述，NSE、IL-6、TIMP-1水平变化与高血压性脑出血患者神经功能损伤之间有一定的联系，可为患者病情严重程度评估提供参考，以指导临床治疗。