成功救治大剂量甲氨喋呤化疗后急性肾损伤一例

魏冲 阎鹏光 刘岩 庄俊玲

患者，女，36岁，因“腹胀、发现腹部包块1月余”于2020年12月就诊于我院血液科。患者2020年11月自觉下腹胀，双下腹部可触及直径约8 cm包块，近1个月以上症状进行性加重，无腹痛、便血、黑便，无尿频、尿急、排尿困难。于当地医院行盆腔核磁共振检查结果提示下腹及盆腔见两个实性肿物，病灶内信号不均匀；肿瘤标志物糖类抗原(CA)125、癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、CA199检查结果均在正常范围内。既往史：因母婴传播，自幼诊断为乙型肝炎病毒携带者。余既往史、个人史、家族史无特殊。入院体格检查：BP 105/72mmHg，HR 119次/分，T 38.5℃，R 20次/分，美国东部肿瘤协作组(ECOG) 体能状态评分为2分。未触及浅表淋巴结肿大，心、肺体格检查无明显异常；腹部膨隆，移动性浊音阳性，左下腹及右下腹部可触及直径约8 cm的包块，因腹腔积液，腹部包括的边界及肝脾查体欠满意，双下肢轻度可凹性水肿。血常规结果：WBC计数14.28×109/L(括号内为正常参考值范围，以下相同，3.50～9.50×109/L)，血红蛋白(Hb)84 g/L(110～150 g/L)；肝肾功能未见明显异常；乳酸脱氢酶(LDH)997 U/L(0～250 U/L)。行腹腔穿刺，每日引流黄色混浊腹水1 500 ml，腹腔积液常规、生化检查结果提示为渗出液，腹腔积液细胞学病理检查结果发现淋巴瘤细胞。正电子发射计算机断层显像(PET)/CT检查结果示盆腔左右侧两个放射性摄取增高巨大肿物(最大者12.9 cm×7.8 cm)，大量腹腔积液，双侧乳腺放射性摄取增高结节。行乳腺肿物扩大切除术，术后病理诊断结果显示高侵袭性B细胞淋巴瘤(生发中心来源)。后续病理组织荧光原位杂交(FISH)检出MYC/IgH重排阳性，故修正诊断为伯基特淋巴瘤。入院诊断：伯基特淋巴瘤[Ann Arbor分期Ⅳ期B组，淋巴瘤国际预后指数(IPI)评分4分，高危]。因肿瘤负荷高，先予患者泼尼松50 mg/日预化疗3日，根据最初病理结果，拟采用R-CHOP方案(利妥昔单抗、环磷酰胺、表柔比星、长春地辛、泼尼松)化疗，并加用静脉甲氨蝶呤(MTX)预防中枢神经细胞淋巴瘤(CNSL)。化疗第1日患者输注利妥昔单抗过程顺利。第2日应用MTX 1.5 g持续静脉输注4小时，同时予水化、碱化治疗。MTX应用前查血肌酐(SCr)91 μmol/L(45～84 μmol/L)，LDH 1 860 U/L，白蛋白22 g/L(35～52 g/L)，估算的肾小球滤过率(eGFR)81 ml·min-1·(1.73 m2)-1，血钙 2.01 μmol/L(2.10～2.70 μmol/L)，尿酸 904 μmol/L(150～357 μmol/L)，尿pH值5.5，尿蛋白及尿潜血检查均为阴性。患者自输注MTX后为持续无尿状态，使用大剂量利尿剂仍无效。MTX停药4小时查血浆MTX浓度为69.44 μmol/L，SCr升至128 μmol/L，考虑为MTX所致急性肾损伤，立即予大剂量亚叶酸钙解救，继续予碱化、呋塞米20 mg/小时静脉泵入利尿。停药16小时患者尿量仅为300 ml，遂开始高通量血液透析+灌流(4小时/次，每日1次)，连续4日透析后血浆MTX浓度降至0.99 μmol/L，同时监测腹水MTX浓度(表1)，提示血液和体液MTX浓度相当。此后间断行高通量血液透析，透前SCr最高为624 μmol/L。MTX后第5日尿量缓慢增加至1 500 ml/日，但为极低比重尿(尿比重<1.005)，尿蛋白及潜血检查结果均为阴性，提示肾小管功能尚未恢复。MTX应用后第14日，尿量恢复至2 500 ml/d，SCr降至250 μmol/L，脱离透析，未进一步行肾穿刺活检评估。MTX应用后第15日续以CHOP化疗，一程化疗后腹部包块已不可扪及。MTX应用后第30日，患者SCr降至120 μmol/L，按期行第二程化疗。随访至2021年10月，患者已完成8疗程化疗，结束化疗后行PET/CT评估达完全缓解，监测SCr水平降至70～85 μmol/L。

表1 腹水MTX浓度监测

讨 论

MTX为抗代谢类抗肿瘤药物，作为二氢叶酸还原酶抑制剂，影响二氢叶酸还原成有生理活性的四氢叶酸，进而干扰DNA复制，达到抑制肿瘤细胞生长的作用。MTX联合其他细胞毒药物是血液系统肿瘤治疗的常用化疗方案。由于大剂量MTX(>1 g/m2)能部分透过人体生理屏障，如血脑屏障、血睾屏障等，因而越来越多地应用于CNSL高危的侵袭性淋巴瘤、原发或继发CNSL、急性淋巴细胞白血病等[1]。

MTX虽然是一种广泛应用的抗肿瘤药物，其不良反应亦需充分引起临床医师关注。大剂量MTX的不良反应主要包括以下两方面：(1)急性肾损伤：MTX相关肾损伤的发生率约为2%～12%[2]。多数患者表现为SCr水平升高、eGFR下降，罕见尿量减少。MTX从肾脏的排泄能力与eGFR下降成正比，肾功能损伤时，MTX排泄相应延迟。几乎所有患者的肾功能在数周后可完全恢复。急性肾损伤发生的可能机制为70%～90%的MTX以原型从肾脏排泄，高浓度MTX经肾小球滤过后，在酸性环境下易在肾小管形成结晶，导致肾小管阻塞、坏死[3]。如将尿液pH值由6升至7，MTX溶解度可增加10倍[4]。因此，在应用大剂量MTX治疗前需充分水化、碱化，治疗期间保证尿pH值>7、24 h尿量>2.5 L/m2。(2)细胞毒性：与其他抗肿瘤药物一样，MTX在杀伤肿瘤细胞的同时，对机体正常细胞会产生不良反应，尤其是增殖分裂活跃的细胞，如造血细胞、消化道黏膜、肝细胞等。一旦出现MTX延迟排泄，即使长时间连续暴露于低浓度的MTX亦足以引起严重而致命的骨髓抑制、消化道黏膜损伤及肝损伤。

除需早期发现MTX的不良反应并及时处理外，严格把握MTX用药指征及评估可能出现不良反应的高危人群更为重要。本例患者为伯基特淋巴瘤，具有高度侵袭性，结外器官如乳腺及卵巢受累，为CNSL高危人群，有应用MTX进行CNSL预防的指征。尽管基础肾功能正常，但回顾病史发现患者仍存在易被忽视的MTX中毒高危因素：(1)大量腹腔积液、低白蛋白血症，导致有效循环容量不足，此为肾前性因素所致的肾脏灌注不良。(2)腹腔积液MTX浓度检测发现腹腔积液药物浓度与血药浓度接近。因此大量药物储存于腹腔积液中，难以通过肾脏清除，并持续通过腹膜吸收入血。本例患者为国内首次报道静脉输注MTX后，体液、尿液药物浓度与血药浓度的关系。(3)利妥昔单抗治疗后，已经出现实验室溶瘤表现，包括LDH、尿酸水平升高，血钙水平降低，大量静脉碱化后尿pH值仍为酸性。因此，溶瘤综合征及MTX应用可共同导致该患者急性肾损伤，并互为加重因素[5-6]。

大剂量MTX相关急性肾损伤的治疗主要包括以下几方面：(1)亚叶酸钙解救：建议于MTX开始输注24～42小时应用。外源性四氢叶酸与MTX竞争进入细胞内，因此在MTX浓度较高时(>10 μmol/L)，亚叶酸钙解救效果较差。(2)血液透析：MTX相对分子量为454，血浆蛋白结合给率约为50%。常规血液透析、腹膜透析均难以将其有效清除。应用高通量血液透析效果最好，清除效率最高(单次透析4小时血浆MTX浓度中位下降75.7%)[7]。本例患者应用高通量透析的有效率与文献报道基本一致。高通量血液透析虽效率高，但对血流动力学影响较大，因此老年或心功能不全的患者可能无法耐受[8]。对于这类患者，可使用持续床旁血滤的方式，兼顾透析效率及安全性[9]。透析治疗存在管路及其他并发症，而且停止透析后血浆MTX浓度可反弹超过透析后浓度的10%～221%[10]。本例患者透析后亦出现MTX浓度反弹现象，升高范围为透析前的6%～50%。(3)谷卡匹酶：为另一种清除MTX的有效方法，能将MTX降解成无毒性产物，已被国际指南推荐用于MTX导致急性肾损伤的治疗[2]，但该药尚未在中国上市。

本例患者首次化疗时发生MTX相关急性肾损伤，严密监测体液/血液药物浓度以及成功救治经验对临床医师有借鉴意义。对于合并大量浆膜腔积液或溶瘤综合征高风险的患者，MTX用药前需充分评估治疗获益与风险，谨慎把握用药时机及剂量，并进行充分水化、碱化。用药后一旦发现尿量减少或出入量不匹配，需及时检测MTX浓度并予亚叶酸钙解救，尤其是合并大量浆膜腔积液时，药物反复从积液吸收入血导致血药浓度居高，应尽早行血液透析清除MTX，并给予亚叶酸钙解救，以减少药物蓄积带来的严重不良反应。