基于HIS数据的糖尿病肾脏疾病Ⅲ~Ⅳ期中医证候特点及其影响因素研究

王怡菲 李鹏辉 张芳 钱莹 邱模炎 吕晓颖 艾艳珂 文天才 庞国明

摘要 目的：探讨糖尿病肾脏疾病（DKD）Ⅲ～Ⅳ期中医证候的分布规律及其影响因素，为该病的中医诊疗及防治提供参考。方法：选取2018年12月至2020年12月开封市中医院内分泌科及糖尿病肾病科收治的明确诊断为DKD Ⅲ～Ⅳ期的患者492例，收集其临床资料及中医证候信息，采用描述性统计分析、二元Logistic回归法、关联规则Apriori算法及复杂网络方法分析中医证候分布特点及其与性别、年龄、合并病、肝肾功等指標的相关性。结果：DKD Ⅲ～Ⅳ期的患者多表现为本虚标实的证候，本证以气阴两虚和脾肾气虚证患者最多，标证以血瘀证及痰瘀证最为常见。各中医证候均存在其特征性的影响因素。尿微量白蛋白（mALB）升高、糖化血红蛋白（HbA1c）升高、体质量指数（BMI）升高及糖化血清蛋白（GSP）升高是DKD患者常见的影响因素，且影响因素间相互影响、互为关联。结论：Ⅲ～Ⅳ期DKD证候表现为本虚标实、虚实夹杂。高血压、冠心病、高脂血症、BMI、mALB等指标与中医证候密切相关，不同证候之间存在一定差异，各证候影响因素间亦存在一定关联，可以为DKD的临床辨证及诊疗防治提供一定的参考。

关键词 糖尿病肾脏疾病;HIS数据;中医证候;分布特点;影响因素;二元Logistic回归;复杂网络;关联分析

Characteristics of TCM Syndromes of Type 2 Diabetic Kidney Disease（Stage Ⅲ-Ⅳ） in the HIS Data of KaiFeng Hospital of TCM and the Influencing Factors

WANG Yifei1，LI Penghui2，ZHANG Fang2，QIAN Ying2，QIU Moyan1，LYU Xiaoying3，4，AI Yanke3，4，WEN Tiancai3，4，PANG Guoming2

（ Wangjing Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100102，China; 2 Kaifeng Traditional Chinese Medicine Hospital，Kaifeng 475000，China; 3 Institute of Basic Research in Clinical Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China; 4 Data Center of Traditional Chinese Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China）

Abstract Objective：This study investigates the traditional Chinese medicine（TCM） syndromes of type 2 diabetic kidney disease at stages Ⅲ-Ⅳ and their influencing factors，which is expected to provide a reference for the TCM treatment and prevention of this disease.Methods：The data of 492 patients who met the western medicine diagnostic criteria of stage Ⅲ-Ⅳ diabetic kidney disease were selected and their clinical data and TCM syndrome information were collected.Descriptive statistical analysis，binary logistic regression，association rules analysis，Apriori algorithm，and complex network analysis were employed to analyze the TCM syndromes of the patients and the correlation with gender，age，comorbidity，liver and kidney functions.Results：Most patients demonstrated the syndrome of deficiency in nature and excess in superficiality.Deficiency in nature was mainly manifested as deficiency of both qi and yin and spleen-kidney qi deficiency，and excess in superficiality as blood stasis and phlegm-stasis.Each TCM syndrome had its characteristic influencing factors.Urine microalbumin（mALB），glycosylated hemoglobin（HbA1c），body mass index（BMI），and glycosylated serum protein（GSP） were common influencing factors in patients with DKD，and the influencing factors of each syndrome were interrelated.Conclusion：Type 2 diabetic kidney disease at stages Ⅲ-Ⅳ is mainly characterized by deficiency of both qi and yin and spleen-kidney qi deficiency，and the symptoms are mainly characterized by blood stasis and phlegm-stasis.Hypertension，coronary heart disease，hyperlipidemia，BMI，mALB，and other indicators are closely related to the TCM syndromes，and there are some differences among the syndromes.The factors influencing each syndrome show certain correlation.The result is expected to serve as a reference for the clinical syndrome differentiation，diagnosis and treatment of DKD.

Keywords Diabetic kidney disease; HIS data; TCM syndrome; Distribution characteristics; Influencing factors; Binary logistic regression; Complex network; Association analysis

中图分类号：R21;R587.1文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.05.003

糖尿病肾脏病（Diabetic Kidney Disease，DKD）是糖尿病主要的微血管并发症之一，近年来在全球范围内其发病率逐年攀升。DKD是西方国家终末期肾脏病（End-Stage Renal Disease，ESRD）及肾脏替代治疗的主要病因，在我国DKD也已超过慢性肾小球肾炎成为导致慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease，CKD）及ESRD的首要原因[1]。其中2型糖尿病导致DKD的占比最多，占30%～40%，其转化成ESRD的概率可达到33.6%[2]。DKD的发生对患者的预后及生命质量具有严重的不良影响。因此，及早正确地诊断和精准的治疗就显得尤为重要。中医药在DKD的治疗中具有一定的优势，其在保护肾功能，延缓肾脏衰竭中发挥了重要作用[3]。辨证论治是中医诊疗疾病的核心，证候是对疾病所处阶段病理状态的概括。准确地辨证，能够辅助临床医师采用正确的治疗手段，对疾病的预后与转归也具有重要意义。在临床诊疗中，中医师往往通过临床症状，结合经验对患者的证候进行判断，但DKD起病较为隐匿且病机复杂，易受主观因素的影响，临床对DKD证型的判断较易出现偏颇。因此，了解证候诊断的影响因素，增加证候诊断的客观性对证候的准确判断具有重要的参考价值。本研究将通过患者的一般情况、并发症及相关实验室检查等指标探析其与DKD中医证候的相关性，探析DKD中医证候的影响因素，以期为临床DKD中医证候的客观化提供参考，同时能够辅助DKD的辨证及早期防治。

资料与方法

1. 一般资料

选取2018年12月至2020年12月开封市中医院内分泌科及糖尿病肾病科收治的明确诊断为2型DKD Ⅲ～Ⅳ期的患者572例。根据纳排标准对病例进行筛选，最终纳入本研究的患者共492例。其中男309例（62.8%），女183例（37.2%），年龄22～92岁，平均年龄（59.99±12.95）岁，Ⅲ期患者314例，Ⅳ期患者178例。

1.2 诊断标准 西医诊断标准参考中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组提出的《中国糖尿病肾脏病防治指南（2021年版）》。至少具备下列1项者可诊断为DKD。1）排除干扰因素的情况下，在3～6个月内的3次检测中至少2次尿白蛋白/肌酐（Urinary Albumin Creatinine Ratio，UACR）≥30 mg/g或UAER≥30 mg/24 h（≥20 μg/min）;2）估算肾小球滤过率（Estimated Glomerular Filtration Rate，eGFR）<60 mL/（min·1.73 m2）持续3个月以上;3）肾活检符合DKD的病理改变[4]。中医辨证分型参考2007年中华中医药学会肾病分会提出的《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准》。DKD本证分为：阴虚燥热证、气阴两虚证、脾肾气虚（阳）证、阴阳两虚证;DKD标证分为：湿证（湿热证、寒湿证）、瘀证、痰瘀证[5]。

1.3 纳入标准 1）明确诊断为2型DKD;2）年龄≥18岁;3）患者个人资料、相关检查完善，能够进行相关资料信息分析。

1.4 排除标准 1）合并低血糖、高渗高血糖综合征等急性并发症;2）就诊前1个月内有糖尿病酮症酸中毒等急性代谢紊乱以及合并感染;3）患有其他严重肾脏疾病。

1.5 研究方法

1.5. 数据集的准备 回顾性采集患者入院时临床资料，包括人口学特征、中医四诊信息，以及经2名中医师判断可能对DKD诊断有影响的临床检验等指标。将其全部资料导入Excel，构建DKD中医临床信息数据库。

1.5.2 变量处理 对研究对象特征描述变量进行赋值。性别：男=1，女=2;体质量指数（Body Mass Index，BMI）：正常=0，超重=1，肥胖=2;合并病：是=1，否=0;在二元Logistic回歸中，因变量为证型，赋值为：证型组=1，非证型组=0。

1.6 统计学方法 数据统计时，符合正态分布的连续型数值变量以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用单因素方差分析;不符合正态分布的连续型数值变量以M（P25，P75）表示，组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。分类变量以[例（%）]表示，组间比较采用χ2检验。将单因素分析差异有统计学意义的因素及2名中医师根据临床实际判断对证型诊断可能有影响的因素进行二元Logistic回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。根据连续型数值变量的标准参考值，将连续型数值变量变更为二分类变量（根据参考值范围），并运用SPSS Modeler 18.0进行Apriori关联规则计算各因素之间的支持度。以关联规则结果的前项和后项变量为节点，以节点的频次为节点的权重，以关联分析结果为边，支持度为边的权重，运用Gephi 0.9.2构建网络图。

2 结果

2. 患者一般情况及中医证候分布 本研究共纳入2型DKD Ⅲ-Ⅳ期患者492例。纳入患者中各本虚证出现的频率依次为气阴两虚证、脾肾气虚证、阴虚燥热证、阴阳两虚证。标实证出现的频率依次是瘀证、痰瘀证、湿热证、寒湿证。见表1。

2.2 影响因素差异性分析及特征筛选 单因素分析结果显示，在本证中周围神经病变、GOT、HbA1c、GSP、mALB、FT4在中医证候间的比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。在标证中，视网膜病变、脂肪肝、高脂血症、BMI、年龄、TBIL、GPT、TG、HDL-C、BUN、Cr、HbA1c、INS、C-肽、mALB差异有统计学意义。见表3。

2.3 中医证候影响因素的二元Logistic回归分析

将单因素分析中差异有统计学意义的临床参数及中医师结合临床实际判断补充纳入参数（高血压、冠心病、UA）进行二元Logistic回归分析。见表4。结果显示冠心病是气阴两虚证的危险因素。周围神经病变、高血压及mALB是脾肾气虚证的独立影响因素。UA是阴虚燥热证的独立影响因素。高脂血症、高血压、TBIL、BMI与痰瘀证密切相关。视网膜病变、高脂血症、脂肪肝、BUN、C-肽、BMI是血瘀证的独立影响因素。高脂血症、HDL-C，mALB、FT3与湿热证密切相关。而Cr是寒湿证的影响因素。由此可见上述临床参数与中医证候存在密切的关联。

2.4 中医证候的影响因素关联分析

对中医证候的影响因素判断中，我们考虑可能有多个影响因素相互作用的可能，故将不同证候的影响因素进行关联规则分析，并进行可视化展示，以探析DKD不同证候影响因素间的相互关联。本研究结果显示，所有证候中均会出现HbA1c升高，mALB升高，BMI升高及GSP升高的影响因素，并且上述影响因素间关系较为密切，常互为因果，且会发生2个或多个影响因素合并出现的情况。在脾肾气虚证中除上述常见影响因素外，高血压、周围神经病、高脂血症合并视网膜病变等影响因素较为突出。影响因素间也存在相互影响，如出现高脂血症合并视网膜病变时很可能也会出现周围神经病变。见图1A。在气阴两虚证中，冠心病合并高脂血症、冠心病合并视网膜病变、周围神经病变等也是气阴两虚证较常见的影响因素。同时冠心病合并视网膜病变、冠心病合并高脂血症与周围神经病变密切相关。见图1B。在痰瘀证中，高脂血症、高血压、TBIL升高、GPT升高等较为常见，同时TBIL升高可能会出现高脂血症及脂肪肝，GOT升高合并高脂血症与GOT升高合并脂肪肝均与高血压密切相关。见图1C。在瘀证中，视网膜病变、BUN升高、Cr升高、高血压、周围神经病变等影响因素较为常见，同时BUN升高可能会出现Cr升高。见图1D。在湿热证中，高脂血症、HDL-C降低合并脂肪肝、HDL-C降低合并高脂血症、HDL-C降低和冠心病等较为常见，同时HDL降低合并脂肪肝可能会引起高脂血症，出现HDL-C降低合并高脂血症可能会出现周围神经病变等。见图1E。由于阴虚燥热证、阴阳两虚证及寒湿证病例数量较少，不属于DKD Ⅲ～Ⅳ期常见证候，故未予分析。

3 讨论

3. DKD中医证候及相关影响因素分布特点分析

本研究结果显示在本证中以气阴两虚证及脾肾气虚证较为常见，标证中以瘀证、痰瘀证频次较高，其次为湿热证，寒湿证患者最少。相关研究显示DKDⅠ～Ⅱ期以阴虚燥热证为主，DKD Ⅲ期以气阴两虚证为主，DKD Ⅳ期以脾肾气虚证为主[6-9]。瘀血既是病理产物又是致病因素，其贯穿于DKD的整个病程，且DKD早期多表现为湿热证，随着病程的进展而逐渐表现出痰瘀，日久则阳虚寒湿的表现较为多见[6，9]。现代社会，由于生活节奏和饮食习惯的改变，部分人群嗜食肥甘厚味、醇酒炙煿，就会影响脾胃运化功能，导致气机不畅，运化失司，痰热积谷相互交结，而发为“消渴”之病，消渴日久，耗气伤阴，伤及肝肾经络，进而发展为“消渴-水肿”。痰湿郁热之邪推动疾病进展[10]，病久必虚，因虚致瘀，气阴耗伤日久，阴损及阳，而成阳虚寒湿之势。BMI是反映肥胖的主要指标，HbA1c、GSP是反映既往血糖水平的有效标准，而mALB是反映肾小球早期病变的主要指标之一。在本研究中DKD患者普遍存在GSP、HbA1c、mALB及BMI的升高，同时上述指标间还存在明显的关联性。高血糖是DKD发生的必备条件，而长期的高血糖状态会加速DKD的进展。相关研究显示肥胖（BMI升高）与DKD密切相关，是DKD的危险因素[11-12]。同时，尿微量白蛋白对诊断早期DKD具有较高的灵敏度[13]，而肥胖是导致微量蛋白尿发生的高危因素[14]。且有研究显示血清HbA1c水平与白蛋白尿正相关，血清HbA1c水平较低的患者发展为严重白蛋白尿或ERSD的风险也较低[15]。可见中医证候的分布状况亦符合DKD的发展进程，其相关影响因素的变化对疾病的进程也有着重要的影响，且影响因素间的相互作用可能会加速疾病的进展。

3.2 DKD中医证候的特征影响因素及其关联分析

本研究发现DKD的中医证候与多种合并疾病及实验室指标密切相关。本研究结果顯示周围神经病变与脾肾气虚证正相关，是脾肾气虚证的危险因素。DKD为慢性消耗性疾病，脾肾气虚证在DKD中晚期较为常见，肾精不足、脾气亏虚则气血生化乏源，血不养肝，筋脉失养，肢体麻木不仁，故较易出现周围神经病变[16]。在本研究中，高血压是脾肾气虚证及痰瘀证的影响因素，冠心病是气阴两虚证的影响因素。有研究显示DKD Ⅲ～Ⅳ期合并心血管疾病中以冠心病最为常见，其临床多表现为气阴两虚证[17]。并且本研究发现高脂血症是痰瘀证、湿热证的危险因素，HDL-C降低是湿热证的危险因素，BMI是痰瘀证的危险因素。而高脂血症、脂肪肝、BMI均是瘀证的保护性因素。现阶段，肥胖的DKD患者数量较多，其平素嗜食肥甘厚味，酿生痰湿，湿热内蕴，进而瘀阻血脉。肥胖是脂肪肝、高脂血症的危险因素，同时肥胖也会加速DKD进展，是DKD的危险因素[18-19]。痰瘀证、湿热证又是肥胖患者的主要证候表现。单纯的瘀证患者往往表现出“三多一少”的典型症状，表现为明显的体质量下降，形体消瘦。本研究还发现TBIL为痰瘀证的影响因素，多项研究显示TBIL为DKD的保护性因素[20-21]。根据DKD“虚、损、劳、衰”的发展规律，痰瘀证多在疾病中期伴随气阴两虚证出现[22]。在本研究中，血尿酸水平与阴虚燥热证负相关。有研究显示血尿酸水平与尿微量白蛋白会随着疾病进展及证候演变逐渐升高[23]，而阴虚燥热证是DKD早期证候表现，也就是说血尿酸越高提示为阴虚燥热证的可能性越小，故UA是阴虚燥热证的保护性因素。BUN是血浆中除蛋白质以外的一种含氮化合物，它从肾小球滤过而排出体外。在肾功能不全失代偿时，BUN将升高，所以临床将Cr和BUN作为判断肾小球滤过功能的指标[24]。瘀证贯穿疾病始终，寒湿证往往在疾病晚期与脾肾阳虚、阴阳两虚证相兼出现。这与本研究结果相一致。

同时，我们在研究客观指标对中医证候的影响中，还需考虑各影响因素间的相互作用，如本研究中冠心病、视网膜病变、周围神经病变在气阴两虚证中关系较为密切，且有研究显示上述3种疾病中气阴两虚均为其常见证候类型[25-28]。由此可见影响因素间常相互影响，其组合出现可能会对证候的判断更为敏感，同时对疾病的进一步发展具有一定的预测作用。影响因素之间的相互关联对疾病的早期预防及延缓疾病进程也具有一定的参考价值。

4 结论

本研究对2型DKD患者的一般情况、合并疾病、相关实验室检查指标等与中医证候的关联性进行了探索，并通过复杂网络分析了DKD各证型影响因素间的相互关联，发现影响因素与中医证候存在密切的关联，影响因素间的相互作用对于中医证候和疾病进程的判断也具有重要意义。这为DKD中医证候的客观化，及DKD早期诊断和治疗提供了参考。但由于条件的限制，本研究纳入的样本量较小，相关临床特征指标不够全面，之后将对上述条件进行补充和完善，以推动DKD中医证候诊断的客观化，提高DKD的诊疗水平。

参考文献

[1]Zhang L，Long J，Jiang W，et al.Trends in Chronic Kidney Disease in China[J].N Engl J Med，2016，375（9）：905-906.

[2]Weng JP，Bi Y.Epidemiological Status of Chronic Diabetic Complications in China[J].Chin Med J（Engl），2015，128（24）：3267-3269.

[3]赵进喜，王世东，黄为钧.中医药防治糖尿病及其并发症研究述评[J].世界中医药，2017，12（1）：10-15.

[4]中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组.中国糖尿病肾脏病防治指南（2021年版）[J].中华糖尿病杂志，2021，13（8）：762-784.

[5]中华中医药医学会肾病分会，糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准（试行方案）[J].上海中医药杂志，2007，42（7）：7-8.

[6]宋高峰，郑义侯，孙惠力，等.2型糖尿病肾病患者不同分期中医证候特点分析[J].江西中医药，2019，50（7）：27-30.

[7]周迪夷，赵进喜，牟新，等.糖尿病肾病分期证候分布与聚类分析探索[J].世界中医药，2012，7（6）：537-539.

[8]吴心语，孙家宜，辛文瀚，等.2型糖尿病肾病中医证型与西医分期的对应性研究[J].实用检验医师杂志，2016，8（3）：171-174.

[9]娄成利，程晓霞.糖尿病肾病（Ⅲ～Ⅴ期）患者中医临床证候学特点及相关因素分析[J].辽宁中医药大学学报，2016，18（4）：171-173.

[10]王珍，王梦迪，刘笑慈，等.王耀献教授从热邪论治糖尿病肾病经验[J].中国中西医结合肾病杂志，2014，15（5）：379-380.

[11]Meguro S，Kabeya Y，Tanaka K，et al.Past Obesity as well as Present Body Weight Status Is a Risk Factor for Diabetic Nephropathy[J].Int J Endocrinol，2013，2013：590-569.

[12]Man R，Gan A，Fenwick EK，et al.The Relationship between Generalized and Abdominal Obesity with Diabetic Kidney Disease in Type 2 Diabetes：A Multiethnic Asian Study and Meta-Analysis[J].Nutrients，2018，10（11）：1685.

[13]Zhang X，Zhou H，Li Y.Combined Detection of Urinary Micro Albumin，α1-microglobulin and N-acetyl-β-D-glucosaminidase in the Early Diagnosis of Diabetic Nephropathy[J].Pak J Med Sci，2017，33（6）：1324-1327.

[14]房万菊，魏刚.糖尿病伴肥胖患者胰岛素抵抗程度评估及与血清学指标的关系[J].海南医学院学报，2015，21（10）：1352-1354，1357.

[15]de Boer IH，Rue TC，Cleary PA，et al.Long-term renal outcomes of patients with type  diabetes mellitus and microalbuminuria：an analysis of the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications cohort[J].Arch Intern Med，2011，171（5）：412-420.

[16]邵思思，项协隆，陈春，等.慢性肾衰竭周围神经病变中医证型与神经电生理关系研究[J].新中医，2018，50（2）：39-43.

[17]李同侠，张宁，刘世巍，等.糖尿病肾病及合并心血管慢性疾病患者中医本虚证候分布研究[J].北京中医药，2012，31（9）：648-651.

[18]林敬楠，苏东星，肖晨，等.非酒精性脂肪肝的危险因素logistic分析及临床意义[J].世界最新医学信息文摘（连续型电子期刊），2019，19（A5）：35-36.

[19]陈颖，陆昱红.脂肪肝发生与高脂血症等危险因素的相关性调查[J].中外医疗，2010，29（35）：12-13.

[20]李伦.血清胆红素、脂联素水平及血液流变学指标与早期糖尿病肾病的关系分析[J].中外医学研究，2019，17（35）：63-65.

[21]高珊，张艳，李辉.血清直接胆红素与2型糖尿病肾病的相关性分析[J].河北医药，2016，38（5）：669-671.

[22]殷佳珍，程晓霞，朱斌，等，裘怡.2型糖尿病肾病Ⅲ～Ⅴ期中医证候规律及与危险因素相关性分析[J].中国中西医结合肾病杂志，2017，18（2）：153-156.

[23]闫润泽，王耀献，王晓娜，等.糖尿病肾脏病内热证证候分布特点研究[J].中华中医药杂志，2020，35（8）：4153-4156.

[24]詹頡，张华，闫福堂，等.血清NGAL与Cr，BUN，RBP，Cys-C联合检测在糖尿病肾病早期诊断中的应用[J].现代检验医学杂志，2016，31（4）：100-103.

[25]段力，梁庆顺，赵晓华，等.2型糖尿病及其并发症患者中医证候规律研究[J].中医药导报，2018，24（8）：43-46，64.

[26]荆菁，左韬.糖尿病视网膜病变中医证型与颈动脉超声的相关性[J].实用中医内科杂志，2020，34（6）：85-87.

[27]龙艳，毕小丽，庄晓鸣.350例糖尿病周围神经病变患者的中医证候分布规律分析[J].中国医药科学，2017，7（23）：17-20.

[28]任琦，方格，王彬，等.冠心病合并糖尿病中医证候分布规律研究[J].时珍国医国药，2020，31（7）：1771-1774.

（2022-01-10收稿 本文编辑：吴珊）