维生素D与妊娠期糖尿病的研究进展

韩晓文，孙 桢，李雪姣，邢 丽

（天津市中心妇产科医院，天津 300100）

妊娠期糖尿病（GDM）是指妊娠期发生的不同程度的糖代谢异常［1］。目前其确切的病因及发病机制尚不明确，但现有临床证据表明，GDM患者存在胰岛β细胞功能缺陷及胰岛素抵抗，与2型糖尿病的发病机制相似。近年来妊娠期糖尿病的发病率不断升高，全球GDM的发病率为2%~20%［2］。随着我国生育政策的调整，我国GDM的发病率不断攀升，荟萃分析显示我国GDM的发病率为14.8%［95%CI12.8～16.7%］［3］。GDM可严重威胁母婴健康，较为常见的并发症包括大于胎龄儿和巨大儿、子痫前期、羊水过多、死产、新生儿并发症等。另外GDM可能会增加后代出现肥胖、糖耐量受损及代谢综合征的风险［4］。研究表明，高龄、肥胖、不良的生活方式、多囊卵巢综合征、维生素D缺乏、环境污染及遗传易感性都与GDM的发病密切相关［5］。

维生素D为类固醇衍生物，主要生理功能包括调节钙、磷代谢、促进骨骼生长及调节细胞生长分化等。另有研究发现，维生素D在内分泌、免疫、神经、肿瘤发生等方面也有重要影响。近年来维生素D与GDM的关系引起了广泛关注。动物研究提示，维生素D可促进胰腺外分泌作用，并可改善胰岛素抵抗。妊娠期妇女中维生素D的缺乏高发，患有妊娠期糖尿病的患者的胰岛素抵抗与其体内维生素D水平存在关联。因此本文对维生素D缺乏与GDM的相关研究进展进行综述，以期对GDM的预防和治疗提供参考。

1维生素D的缺乏对于GDM发生的影响

1.1 维生素D缺乏的标准 维生素D是一种脂溶性维生素，人体内有维生素D2和维生素D3两种形式。只有很少的食物天然含有维生素D，皮肤合成是维生素D的主要天然来源。但是来自膳食或皮肤合成的维生素D不具有生物活性，需要由酶催化成有活性的代谢产物才可发挥生物学作用。维生素D首先在肝脏中被酶催化成25-羟基维生素D3［25（OH）D3］，这是维生素D在血液循环中的主要形式，可通过测定其浓度评价体内维生素D水平。25（OH）D3继续在肾脏中被催化成1，25-二羟维生素D3［1，25（OH）2D3］，这是维生素D的活性形式，可与维生素D受体（VDR）结合后调控基因表达。目前对于人体维生素D缺乏的判定没有统一标准，现有的推荐标准见表1。但是我国尚未制定相应的标准，国内研究采用的标准不尽相同，多数研究采用的是美国内分泌协会推荐的标准。

表1 维生素D缺乏的标准

1.2 妊娠妇女的维生素D缺乏情况 人群中普遍存在维生素D缺乏，而孕妇更易出现，尤其是高风险孕妇（如素食者、高纬度地区居民、应用防晒或御寒衣物者及肤色深者等）［9］。一项纳入953例上海健康孕妇的研究［10］结果显示，妊娠期维生素D的平均水平仅为16 ng/ml（11～21 ng/ml），其中维生素D严重缺乏率为31.8%，维生素D缺乏率为40.7%，维生素D不足率为25.1%，维生素D充足的仅为2.4%。维生素D的缺乏与孕周及纬度密切相关，50例中国东北地区孕妇在未补充维生素D的情况下，分别测定妊娠8周±3 d，20周±3 d，32周±3 d血清25-（OH）D3的浓度，中位数分别是28.29、39.23和40.03 nmol/L，受试者中妊娠早、中、晚期维生素D缺乏的比例分别为96%、78%和76%［11］。这提示在我国高纬度地区妊娠期妇女维生素D缺乏率高，而孕早期可能更容易出现维生素D的缺乏。另外维生素D的缺乏可能与季节密切相关。一项纳入50例夏冬季的观察研究［12］中，将纳入者分为夏季GDM组、冬季GDM组，夏季健康受试者组及冬季健康受试者组，分别测定各组血清25-（OH）D3水平。四组孕妇血清25-（OH）D3平均水平均低于正常水平，且冬夏GDM组25-（OH）D3水平明显低于冬夏健康受试者组（P＜0.05），冬季GDM组25-（OH）D3水平显著低于夏季GDM组（P＜0.05），冬季健康受试者组25-（OH）D3水平显著低于夏季健康受试者组（P＜0.05）。居住城市也会影响妊娠期维生素D水平。2011—2012年中国居民营养与健康状况监测数据显示，居住在城市的孕妇血清25-（OH）D3的含量P50（P25～P75）为15.41 ng/ml（11.79～20.23），大城市孕妇血清25-（OH）D3的含量为14.71 ng/ml（11.15～19.07），中小城市孕妇血清25-（OH）D3的含量为16.02 ng/ml（12.65～21.365），大城市孕妇血清25-（OH）D的含量显著低于中小城市（P＜0.001）［13］。因而对于居住在北方地区大城市的孕妇，其发生维生素D缺乏的概率可能高于其他地区的孕妇，临床要引起足够的重视，尤其是对于孕早期的孕妇。

1.3 维生素D的缺乏与GDM的发生风险 目前关于维生素D的缺乏与GDM的发生相关性研究结果并不完全一致。一项纳入29项前瞻性和巢式病例对照研究的Meta分析结果发现，维生素D缺乏的孕妇发生GDM的风险比血清维生素D正常的孕妇高26%（OR:1.26；95%CI：1.13，1.41）。维生素D不足及缺乏与GDM的风险存在显著的正相关（OR:1.23；95%CI：1.11，1.35），剂量反应分析显示，血清维生素D浓度与GDM发生风险存在显著的U型非线性关联（P＜0.001），血清维生素D浓度在40～90 nmol/L之间的患者发生GDM的风险显著降低［14］。进一步研究显示，妊娠期妇女血25-（OH）D3浓度每下降12.5 nmol/L，其患妊娠期糖尿病的风险就增加29%［15］。一项纳入9个队列研究和6个巢式病例对照研究（40 788例参与者及1 848个病例）的荟萃分析了血清25-（OH）D3与GDM风险之间的关联，结果显示，血清25-（OH）D3每增加10 nmol/L，GDM风险降低2%（效应量：0.98；95%CI：0.98，0.99；I2=85%，P＜0.001）［16］。

但有部分研究显示，妊娠期维生素D缺乏与GDM发病之间并无相关性。Park等［17］测定523例韩国孕妇在妊娠12～14周、20～22周和32～34周时的血清25-（OH）D3水平并进行胎儿超声检查，校正了母亲年龄及体质指数的影响后，校正logistic回归分析发生妊娠期糖尿病、胰岛素抵抗和β细胞功能损伤的风险与血清25-（OH）D3水平中没有相关性。妊娠结局如流产、Apgar 1、Apgar 5和出生体重与妊娠早、中、晚期产妇血清25-（OH）D3水平无关。Boyle［18］在1 710例新西兰妇女中进行的前瞻性队列研究中，25-（OH）D3平均浓度为72.9 nmol/L，23%25-（OH）D3浓度为75 nmol/L（OR2.3；95%CI1.1，5.1）。虽然妊娠15周时孕妇体内25-（OH）D3水平缺乏与GDM的发生有关，但校正体质量指数和种族后，这种影响并不显著（OR1.8；95%CI0.8，4.2）。新西兰地区阳光照射充足，因而其地区妊娠期妇女中维生素D水平较高。维生素D缺乏与GDM发生风险的相关性还需要有更大规模、涵盖不同地区、不同种族的研究加以验证。

1.4 VDR基因多态性与GDM发病风险的相关性 维生素D通过VDR在多种途径中起着至关重要的作用，包括免疫调节特性、胰岛素分泌、钙稳态等。Shaat Nael［19］采用Quantstudio 7 Flex系统对376例既往有GDM病史的女性维生素D受体（VDR）［rs731236、rs7975232、rs10735810和rs1544410］、维生素D结合蛋白（DBP）［rs7041和rs4588］基因的8个单核苷酸多态性（SNPs）细胞色素P450家族27亚家族B成员1（CYP27B1）［rs10877012和rs4646536］进行TaqMan等位基因鉴定。在校正了体质指数、年龄和种族后，发现VDR rs1544410多态性的a等位基因功能指数增加相关（每个等位基因的差异=3.56 nmol/L，95%CI:0.456 7～6.674；P=0.03）。DBPrs7041多态性的a等位基因被发现与25（OH）D3水平相关（每个等位基因的差异=-5.478 nmol/L，95%CI:-8.315～-2.641；P=0.000 2），以及DBP rs4588多态性的t等位基因（OR=-6.319，95%CI：-9.466～-3.171；P=0.000 1）。研究表明，VDR基因的rs1544410多态性可能与妊娠合并GDM妇女的胰岛素分泌增加有关。

Mokarram等［20］探讨VDR基因启动子CpG岛在妊娠期糖尿病人群和健康受试者中的甲基化模式及在伊朗孕妇中的易感性。该研究共招募240例伊朗孕妇，其中包括120例GDM妇女和120例非GDM妇女。分离外周血DNA，用亚硫酸氢钠进行化学修饰。甲基化特异性PCR（MSP）测定VDR启动子甲基化状态，MSP数据分析发现，GDM和非GDM孕妇均存在VDR基因未甲基化的启动子。提示VDR启动子甲基化状态与GDM易感性之间无明显相关性。Liu等［21］探讨了武汉地区VDR基因单核苷酸多态性（SNPs）rs154410、rs7975232、rs731236、rs2228570和rs739837是否有助于GDM风险的发生。共招募1 684例孕妇（826例GDM患者和858例健康妊娠受试者），两组检测的VDR基因SNPs基因型分布差异无统计学意义（P＞0.05）。校正年龄、孕前体质指数、糖尿病家族史后，logistic回归分析结果显示，4个基因型模型中5个SNPs与GDM均无相关性（P＞0.05）。此外，在所检测的5个VDR基因SNPs中，未发现与GDM发病风险相关的基因-基因交互作用，武汉地区VDR基因SNPs rs154410、rs7975232、rs731236、rs2228570和rs739837与GDM发病无明显关联或基因-基因交互作用。因此VDR基因多态性与GDM风险的相关性还需要更多设计良好的临床研究来验证。

2 补充维生素D对于GDM的预防及治疗作用

2.1 补充维生素D对GDM患者血糖代谢的影响 OJo等［22］应用Meta分析评价了维生素D对于GDM患者血糖及胰岛素的影响，研究共纳入5个随机对照试验（维生素D的补充量为1 000～4 762 IU/d），其中包括173例受试者及153例对照者。结果显示补充维生素D可使GDM患者空腹血糖平均降低0.46 mmol/L（-0.68，-0.25）（P＜0.001），糖化血红蛋白平均降低0.37%（-0.65，-0.08）（P＜0.01），血清胰岛素平均降低4.10μIU/ml（-5.50，-2.71）（P＜0.001）。Yap等［23］探讨了维生素D治疗对GDM发病率的影响。研究纳入了妊娠20周前、血清25-（OH）D3水平＜80 nmol/L（32 ng/ml）的澳大利亚孕妇，随机分为维生素D高剂量组（90例）和维生素D低剂量（89例）。两组受试者分别口服维生素D35 000 IU/d及400 IU/d（推荐妊娠期补充量）直至生产。主要终点目标是妊娠26～28周的糖耐量试验，次要终点包括新生儿血清25-（OH）D3、产妇及新生儿结局。结果显示维生素D高剂量组（12例，8%）和维生素D低剂量组（7例，13%）GDM的发病率无统计学意义（P=0.25）。维生素D高剂量组新生儿脐带中25-（OH）D3显著高于维生素D低剂量组［（46±11）vs（29±12）ng/ml，P＜0.001］，且维生素D低剂量组后代更容易发生维生素D缺乏（24%vs10%，P=0.06）。研究提示，妊娠期维生素D治疗不能降低GDM发病率，但妊娠早期25-（OH）D3水平与糖耐量试验空腹和2 h血糖水平呈负相关（r值分别为-0.368和-0.349，P均＜0.01），这提示妊娠早期低水平25-（OH）D3可能是GDM的独立预测因素。因为本研究中纳入的受试者血清25-（OH）D3水平＜80 nmol/L（32 ng/ml），使用的标准高于大多数研究使用的50 nmol/L（20 ng/ml），因而补充维生素D对于妊娠期糖尿病发病率的改善需要更多研究。

Valizadeh等［24］评价了GDM患者在产前12～32周补充维生素D对于产后血糖及胰岛素抵抗的影响。妊娠12～32周患有妊娠期糖尿病的患者被随机分配到干预组（立即测定血清25-（OH）D3水平，n=48）和对照组（储存血清，产后6～12周测定血清25-（OH）D3水平，n=48）。干预组中25-（OH）D3＜30 ng/ml的受试者整个妊娠期补充总量700 000 IU的维生素D3。产后6～12周测定干预组及对照组的糖耐量试验、稳态模型胰岛素抵抗指数、糖化血红蛋白及25-（OH）D3水平。各组间平均空腹血糖、2 h血糖和稳态模型胰岛素抵抗指数无显著差异。在产妇和新生儿的结局方面，两组之间没有显著差异。目前研究提示，孕期补充维生素D可能降低GDM患者孕期血糖，但是对其产后血糖影响较小，但是补充维生素D对于糖尿病发病率的改善还需要更多设计良好的随机对照研究。

2.2 补充维生素D对胰岛素敏感性相关指标的改善 1986年首次报道了胰岛素分泌异常者存在维生素D缺乏，当补充维生素D 6个月后其胰岛素分泌恢复正常。1997年Rudnicki［25］的研究显示，妊娠期糖尿病患者补充维生素D，可增加其胰岛素的敏感性。除了单独补充维生素D外，维生素D和钙剂的联合补充也成为GDM的治疗的潜在方案。一项随机双盲安慰剂对照试验评估了联合补充钙和维生素D对妊娠期糖尿病患者代谢状况影响，研究共纳入56例孕周24～28周的GDM患者，与安慰剂组（n=28）相比，维生素D组（n=28）给予钙1 000 mg/d联合50 000 IU维生素D32次（基线及干预期的第21天）共6周。结果表明，GDM患者合补充钙和维生素D可以改善其代谢状态，表现为血清胰岛素水平［（-13.55±35.25）vs（+9.17±38.50）pmol/l，P=0.02］和HOMA-IR［（-0.91±1.18）vs（+0.63±2.01），P=0.001］明显降低，定量胰岛素敏感性指数（QUICKI）［（+0.02±0.03）vs（-0.002±0.02），P=0.003］明显增加［26］。另一项随机双盲安慰剂对照临床试验评估了不同剂量的维生素D补充对妊娠期糖尿病（GDM）孕妇糖代谢、脂质浓度、炎症和氧化应激水平的影响。研究纳入了133例孕24～28周的患有妊娠期糖尿病的孕妇。患者被随机分为对照组、低剂量组、中剂量组及高剂量组。对照组（n=20）服用安慰剂（蔗糖，1粒/d），低剂量组（n=38）给与每日推荐摄入量200 IU维生素D（维生素D2），中剂量组（n=38）每月摄入维生素D 50 000 IU（2 000 IU/d，25 d），高剂量组（n=37）摄入维生素D 50 000 IU/2周（4 000 IU/d，12.5 d）。结果显示高剂量补充维生素D（50 000 IU/2周）可显著降低胰岛素、稳态模型胰岛素抵抗指数和总胆固醇水平（P＜0.05）［27］。一篇纳入6项随机对照试验的荟萃分析评价了补充维生素D对GDM患者糖代谢的影响，结果显示补充维生素D明显降低了稳态模型胰岛素抵抗指数，并且明显增加QUICKI［28］。以上结果表明，维生素D补充可以改善胰岛素抵抗水平，提高胰岛素敏感性。一项Meta分析评价了维生素D治疗GDM的疗效。研究纳入5项亚洲地区的随机对照临床试验，共285例受试者。结果显示，干预组较对照组的血清25-（OH）D3水平高［MD=25.97，95%CI=（12.37，39.57）］，空腹胰岛素水平低［MD=-3.18，95%CI=（-3.32，-3.05）］，稳态模式评估法的胰岛素抵抗指数低［MD=-1.07，95%CI=（-1.80，-0.24）］，以上差异均具有统计学意义；但2组空腹血糖水平无统计学差异。目前的研究提示，维生素D可能通过改善患者的胰岛素抵抗而对妊娠期糖尿病达到一定的治疗效果。但由于目前缺乏高质量的随机对照试验证据支持，还需进行更多随机对照试验进一步验证［29］。

2.3 维生素D调节胰岛素敏感性的机制 研究发现，VDR存在于胰腺β细胞、骨骼肌、肝和脂肪等胰岛素反应组织中，维生素D与VDR结合后，可以使胰岛素受体表达增加或提高受体磷酸化程度，并可通过激活过氧化物酶体增殖激活受体δ（PPAR-δ）来调节脂肪酸代谢，提高胰岛素敏感性［30］。维生素D可通过下丘脑室旁核VDR发挥减少摄食、降低体重、改善糖耐量和胰岛素敏感性的作用［31］。另外，维生素D还可通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统增加胰岛素敏感性。肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性升高容易引起和加重胰岛素抵抗，从而降低胰岛素敏感性。维生素D抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统可能通过招募葡萄糖转运体-4向细胞膜的转位，从而间接影响胰岛素抵抗［32］。维生素D能下调肿瘤坏死因子-α、白介素-1和白介素-6等炎症因子的基因表达，抑制单核细胞趋化蛋白-1和促进脂联素产生而提高胰岛素敏感性［33］。胰岛β细胞通过分泌胰岛素在葡萄糖稳态中发挥关键作用，维生素D具有有效的抗氧化作用，可消除氧活性簇直接损害胰β细胞［34］。维生素D在胰岛素分泌、β细胞内钙通量和β细胞存活中起调节作用。1，25（OH）2D3在胰腺β细胞中与VDR结合而发挥作用，增加了胰岛素的分泌［35］。维生素D代谢相关基因的改变可能会影响血浆维生素D浓度和活性进而参与妊娠期糖尿病的发病。研究［36］发现，妊娠期糖尿病孕妇血中VDR浓度显著高于健康受试者［（26.23±4.82）vs（23.13±7.40）pg/ml，P=0.028］；妊娠期糖尿病孕妇CYP24A1 mRNA和VDR mRNA在胎盘组织的表达均显著高于健康受试者，分别为［（2.71±1.77）vs（1.61±0.66），P=0.021）］和［（2.32±1.37）vs（1.10±0.50），P=0.023］；而妊娠期糖尿病孕妇CYP27B1 mRNA的表达则显著低于健康受试者［（1.03±0.64）vs（1.68±0.69），P=0.042）］。

2.4 补充维生素D对GDM母婴结局的影响

2.4.1 补充维生素D对于GDM母婴结局 Asemi等［37］的一项随机对照试验表明，与安慰剂相比，GDM孕妇连续补充维生素D 6周可降低孕妇羊水过多和婴儿高胆红素血症的发生率，但是对于剖宫产率、新生儿出生体重和Apgar评分无影响。一篇纳入17个随机对照实验的荟萃分析评价了维生素D补充对妊娠期糖尿病患者血脂及新生儿预后影响。研究共纳入1 432例患者，其中试验组704例，对照组728例。Meta分析结果表明，维生素D补充能够显著降低患者血清总胆固醇［MD=-6.11，95%CI=（-7.17，-5.04）］、低密度脂蛋白胆固醇［MD=-10.80，95%CI=（-14.72，-6.89）］、三酰甘油［MD=-8.11，95%CI=（-10.09，-6.13）］水平，显著升高患者血清25-（OH）D［MD=45.45，95%CI=（41.98，48.92）］和血清高密度脂蛋白胆固醇水平［MD=2.77，95%CI=（1.59，3.96）］。维生素D补充还可以显著降低高胆红素血症［RR=0.49，95%CI=（0.35，0.68）］、早产［RR=0.44，95%CI=（0.27，0.72）］和新生儿住院［RR=0.44，95%CI=（0.29，0.67）］发生率［38］。

2.4.2 补充维生素D对于婴幼儿远期影响 妊娠期间由于胎儿对于维生素D生理需求增加，孕妇血清25-（OH）D逐渐下降。维生素D水平低的妇女在怀孕期间补充维生素D可以改善胎儿生长，降低胎龄小、子痫前期、早产和妊娠期糖尿病的风险。维生素D水平充足的母亲，其后代的牙釉质缺陷、注意力缺陷、多动障碍和自闭症更少。因此所有孕妇都应该补充600 IU/d的维生素D3。证据表明较高的维生素D剂量（1 000～4 000 IU/d）可能有利于获得更好的母婴结果［39］。

3 妊娠期维生素D的摄入量推荐

目前关于妊娠期间应该补充多大剂量的维生素D尚未达成一致的结论。2000年“中国居民膳食营养素参考摄入量”推荐孕期维生素D的摄入量为400 U/d。2010年美国国家医学研究院建议所有育龄期女性（包括处于妊娠期和哺乳期）维生素D的推荐摄入量为600 IU/d［40］。研究认为妊娠期间每日给予1 000~2 000 IU维生素D是安全的［41］。但是尚未就应补充何种形式的维生素D达成一致，建议尽可能补充维生素D3而非维生素D2。但是维生素D的补充并不是越多越好，补充过多维生素D可能会引起维生素D的中毒。维生素D中毒后果是高钙尿症和高钙血症，仅见于25（OH）D3水平＞88 ng/ml（220 nmol/L）时［42］。因此，由于个体通过日光照射和食物所补充的维生素D量各有差异，孕妇应该根据自身情况额外补充维生素D制剂。

妊娠期糖尿病已成为产科常见的并发症之一，严重危害母婴健康。目前二胎、三胎政策的放开使得高龄孕妇增多，GDM的发病率也逐渐上升，因此如何更有效预测、预防及治疗GDM来改善孕产妇及新生儿的预后，已成为全球研究的热点问题。维生素D与GDM密切相关，低血清25（OH）D3水平可能是GDM的独立危险因素，维生素D通过影响胰岛素抵抗、胰腺β细胞功能等机制来改善及预防GDM，妊娠期补充适当的维生素D可能是防治GDM的有效措施之一。但是维生素D是否直接参与了GDM的发病等尚不明确。维生素D缺乏与GDM的发生以及补充维生素D对GDM影响等方面存在争议。未来需要更大规模、长期、多地区的研究来进行评估。另外维生素D的补充剂量、时间和药物不良反应等有待进一步研究。

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例1秦永平，黄英，梁茂植，等.血清中罗红霉素的高效液相色法测定[J].药物分析杂志，1997，17(4)：249-251.

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书籍：编著者（三名以内写全，第四名略去写等）.书名［M］.版次.出版地：出版者，年：起-止页.

例1 陈新谦，金有豫.新编药物学[M].第14版.北京：人民卫生出版社，1997：243-245.

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