药源性呃逆的文献分析

彭秋燕，张 洁

（天津市海河医院，天津 300350）

呃逆（hiccup）是由膈肌及肋间肌的突发、不自主收缩，继而伴随声门的短暂关闭引起［1］。引起呃逆的原因很多，可分为中枢性、周围性和其他（如药物、全身麻痹、手术后、精神因素等，内耳及前列腺病变亦可引起呃逆）［2］。任何影响反射弧上的传入、中枢或传出环节的因素都可诱发呃逆。常见的引起呃逆的因素包括：①进食过多或饮用过多碳酸饮料后导致胃扩张；②呃逆的中枢性原因包括脑炎、脑膜炎、脑肿瘤、颅脑损伤、脑血管疾病、脱髓鞘病变等。呃逆的周围性原因包括膈上病变，如肺炎、肺癌、胸膜炎、食管肿瘤、反流性食管炎等；纵隔病变，如心包炎、急性心肌梗死、降主动脉瘤等；膈肌病变，如恶性肿瘤侵犯膈肌、先天性膈病伴有短食管病变和膈胸膜炎；膈下病变，如胆囊疾患、胃部充气或伴有幽门梗阻、胃痉挛、胃麻痹、胃肿瘤所致的胃扩张；应激性溃疡综合征所致的胃出血、肠充气，如肠梗阻、弥漫性腹膜炎，尤以波及上腹部者如隔下脓肿更易发生呃逆。③精神性因素。④电解质紊乱。⑤药物性呃逆，如使用兴奋剂、磺胺类药、地塞米松、利眠宁、甲基多巴、巴比妥酸盐、安定等都可能引起呃逆［3］。呃逆轻者常不治自愈，重者可影响进食、说话、呼吸甚至睡眠，需治疗［4］。为探讨药源性呃逆的发生规律，检索分析了近年来有关药源性呃逆的文献报道，以期为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料 通过中国医院数字图书馆、中国知网、万方数据库，在线检索1998—2021年中文医药卫生期刊，以“呃逆”为关键词，以“诱发”“引”“引发”“引起”“致”“导致”等为篇名，组合进行多级文献检索，从检索到的结果中逐条筛选出有关药源性呃逆的文献资料，收集个案报道。排除标准：①综合性文献分析；②医院院内多例（＞10例）报道以及重复发表或类似重复发表的文献；③重复报道。

1.2 方法 经检索，符合筛选标准的药源性呃逆的文献资料共有138篇，病例188例。采用回顾性研究方法，对相关文献中各病例的性别、年龄、药物分布、给药途径、呃逆出现时间和转归等相关资料进行分析。

2 结果

2.1 患者性别与年龄分布情况 188例患者中，男176例（93.62%），女12例（6.38%）。年龄最小的为2岁，年龄最大的为82岁。41～50岁的患者呃逆发生率最高，占25.53%，其次为61～70岁的患者，占16.49%，见表1。

表1 患者的年龄与性别分布

2.2 药物分布 引起呃逆的药物涉及15类75种，引起呃逆发生率最高的药物为抗微生物类和肾上腺皮质激素类，均为67例，占35.64%，其中抗微生物类药物共28种，引起呃逆最多的为青霉素（13例），肾上腺皮质激素类药物共6种，引起呃逆最多的为地塞米松（52例）。见表2。

表2 呃逆病例涉及的药物种类及药品分布

2.3 联合用药情况及给药途径 所有188例患者中，单独给药158例，占84.04%;联合用药30例，占15.96%。所有188例患者中，静脉滴注比例最高，共121例，占64.36%；其次为口服用药，共47例，占25.00%。见表3。

表3 联合用药情况及给药途径

2.4 药物致呃逆出现的时间分布情况 呃逆发生时间最短是在输液开始后10 min，最长时间是在用药后第14天，发生呃逆的时间分布见表4。

表4 发生呃逆时间分布

2.5 药物致呃逆表现 呃逆患者多数伴有烦躁等情绪，部分出现恶心甚至呕吐的现象，严重时影响进食、睡眠和呼吸。

2.6 呃逆的相关处理和转归 133例采取了停药措施，未作特殊处理，症状逐渐消失；24例在对症治疗后症状缓解，并逐渐消失；有6例经对症治疗后不能缓解，停药后症状消失；另有25例患者停药对症处理后呃逆缓解并逐渐消失。

3 讨论

3.1 性别、年龄与药物致呃逆的关系 在本组研究的药物致呃逆的病例中，男性发生呃逆的概率远高于女性，其中男176例（93.62%），女12例（6.38%），提示药物引起呃逆有性别差异。这一结果与最近日本不良药品事件报告数据库的一项研究结果相同。这可能与男女生活习惯不同有关，同时是否与基因或者激素情况相关有待于进一步研究证实［4-6］。在年龄分布上，41～50岁的患者呃逆发生率最高，占25.53%；其次为61～70岁的患者，占16.49%；20岁以下发生率最低。其原因可能是41～50岁年龄组人口用药机会相对大有关，同时还可能与男性酗酒、熬夜等生活习惯有关。而＞60岁组可能与该年龄组人口容易患病，本身基础疾病史［7］，而且身体机能下降、用药机会增加有关。

3.2 药物分布与药物致呃逆的关系 统计结果表明，引起药源性呃逆的药物分布广泛，主要是抗生素和肾上腺皮质激素类，其次为抗精神失常药。这可能与这两类药物的应用比较普遍有关。有研究［6］报道，抗癌药物、激素等均可导致药源性呃逆，其中地塞米松是诱导呃逆作用最强的药物。

地塞米松所致呃逆，其发病原因与地塞米松促进胃酸、胃蛋白酶分泌增加，进而刺激胃肠道的迷走神经，使膈神经兴奋，导致膈肌阵发性痉挛有关。另外也与本品可提高中枢神经系统兴奋度，影响细胞表面肾上腺素能受体数量及受体介导的细胞内信息传递过程，增加受体敏感度亲和力及膈肌的收缩力有关［8］。也有研究认为合成的糖皮质激素受到血脑屏障中P-糖蛋白的阻碍很难进入大脑，而大剂量的地塞米松则可激活海马组织和下丘脑中的受体。而地塞米松相对其他品种的糖皮质激素引起呃逆的机率较高，可能与其化学结构中含氟有关［4］。

抗生素引起呃逆的原因，可能是由于抗菌药物对胃部造成刺激，引起胃肠功能紊乱，刺激迷走神经、膈神经所致，这种一过性频繁呃逆多能自行缓解，持续时间较长者可以给予药物对症治疗［9］。有报道青霉素致呃逆可能与青霉素量过大及静滴浓度过高有关，先抗致呃逆机理可能是先抗制激胃肠神经反射性引起呃逆。庆大霉素引起呃逆作用机理可能是络合体内Ca2+浓度下降所致［10］。有报道指出多西环素引起顽固性呃逆的原因尚不明确，可能与以下因素有关:①药品生产过程中可产生β-多西环素、美他环素、4-表多西环素、土霉素等杂质，随药物进入机体后诱发呃逆；②注射用盐酸多西环素作为变应原进入机体发生变态反应，引起呃逆；③与个体差异相关，患者对该药的耐受性差，药物进入机体后，对不良反应的敏感性增加。具体机制有待进一步研究［11］。有报道指出亚胺培南西司他丁可影响脑内γ-氨基丁酸受体，导致高级神经中枢对打嗝反射弧的抑制作用减弱，从而导致呃逆［12］。林可霉素所致呃逆，可能与血液中短期内林可霉素水平升高引起迷走神经兴奋，释放乙酰胆碱有关。乙酰胆碱一方面与副交感神经M受体结合产生M样作用，使胃肠收缩，导致胃肠神经功能紊乱；另一方面与膈肌的N受结合，产生N样作用，使膈肌收缩，导致膈肌痉挛，引起呃逆［13］。克林霉素致呃逆的原因可能有：①静脉滴注克林霉素时兴奋呃逆反射弧传出支，刺激膈肌引起痉挛，出现呃逆症状；②克林霉素变态反应的一种特殊症状；③个体差异［14］。喹酮类药物引起患者呃逆症状发生的原因可能与药物影响延髓第四脑室底部的呃逆中枢有关［15］。有报道推测伏立康唑引起顽固性呃逆的发生可能属于神经系统紊乱的范畴，由于膈神经或迷走神经等受刺激后异常放电而引起膈肌痉挛［16］。

抗肿瘤药物如顺铂，引起呃逆的原因可能为：①神经心理的紧张应激反应；②化疗药物直接引起胃肠道黏膜损伤，影响食物消化，以至胃肠道积气，直接引起迷走神经张力增高和膈肌痉挛；③化疗后肿瘤坏死的化学药物刺激神经作用［17］。

3.3 联合用药与给药途径的影响 有些口服药物服用后引起呃逆，可能为服药方式不正确、刺激了膈神经所致，属于反射性呃逆，与药物本身无关。本文研究中，地塞米松与化疗药联合用药的有3例，地塞米松与抗生素联用的有12例，推测联合用药使药物性呃逆的风险增高。

3.4 药物致呃逆发生的防治 188例患者呃逆发作见于给药后10 min～14 d，发生在输液过程中或≤30 min者占27.13%（51/188），应引起临床医师的注意。应根据是否存在既往药源性呃逆史、性别、年龄、用药种类及是否联合用药，及早作出病因诊断。虽然大部分呃逆具有自限性，但持续发生的呃逆影响病人正常说话、进食、睡眠等日常活动，需采取必要的措施阻止。对呃逆的治疗主要包括病因治疗和对症治疗，常用的疗法有药物、迷走神经干扰或刺激、中医针灸、手术治疗。治疗药物有多潘立酮、甲氧氯普胺、巴氯芬、氯丙嗪、氟哌啶醇、抗癫痫药（如丙戊酸钠、加巴喷丁、卡马西平等）、钙离子拮抗剂（如硝苯地平、尼莫地平）、质子泵抑制剂、中枢兴奋药（如哌甲酯）、麻醉药物（如利多卡因、丙泊酚等）［3］。其中氯丙嗪是目前美国食品和药品管理局批准的唯一用于治疗呃逆的药物，可肌内注射，也可口服给药［18］。

综上所述，尽管大部分药品说明书及相关用药指南并未提及致呃逆的不良反应，但在临床工作中，发现呃逆现象，临床药师应结合该患者的情况并及时查阅相关文献，分析是否为药物引起，对可疑的药源性呃逆，协助临床医师选择适宜的对症治疗方法，最大程度减轻患者痛苦。