放射性粒子植入联合抗血管生成靶向治疗在口腔颌面部恶性肿瘤患者中的应用效果

刘昊川，介亚琼，韩新光

（郑州大学第一附属医院 口腔颌面外科，河南 郑州 450052）

全球范围内，每年新增口腔颌面部恶性肿瘤确诊人数已逾40万。因其症状隐匿，60%～80%的患者确诊即为晚期［1-2］。经手术切除、放化疗等传统方案治疗后，晚期患者肿瘤易复发、转移［3］，5 a生存率不足40%［4］。传统方案在控制肿瘤发展、提高患者生存质量及延长患者生存期等方面存在不足［5］。因此，寻找利于患者预后的治疗方案是当前研究的热点。近距离放疗联合抗血管生成靶向治疗在长时间低剂量照射肿瘤靶区的同时，避免了血管生成机制对近距离放疗效果的干扰，临床效果较好，副作用少［6-7］。但仍缺乏相关循证医学证据支持。本研究采用回顾性研究的方法，以局部控制率、颈淋巴结控制率、总体生存率及不良事件发生率为评价指标，观察125I放射性粒子植入联合甲磺酸阿帕替尼干预口腔颌面部恶性肿瘤的效果和安全性，以期为该方案的临床推广应用提供证据支持。

1 资料与方法

1.1 病例来源纳入2018年10月至2021年4月就诊于郑州大学第一附属医院口腔颌面外科的32例口腔颌面部恶性肿瘤患者作为研究对象。所有患者签署知情同意书。

1.2 诊断及分期标准依据患者病理组织活检结果行病理学诊断；参照美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）发布的《第七版肿瘤分期手册》［8］，根据患者肿瘤原发灶（primary tumor，T）、区域淋巴结（regional lymph nodes，N）及远处转移（distant metastasis，M）的情况进行TNM分期及临床分期。

1.3 纳排标准

1.3.1纳入标准 （1）符合口腔颌面部恶性肿瘤诊断标准；（2）既往未接受放化疗、抗血管生成靶向治疗等其他肿瘤相关治疗；（3）年龄≥18岁；（4）美国东部肿瘤协作组制定的功能状态评分≤1分的患者。

1.3.2排除标准 （1）合并全身其他良恶性肿瘤；（2）合并严重精神及神经系统疾病，无法配合完成治疗；（3）合并严重的呼吸、循环、消化功能异常，不能耐受粒子植入及抗血管生成靶向治疗。

1.4 治疗方案所有患者均接受125I放射性粒子植入联合甲磺酸阿帕替尼治疗，具体方案如下。（1）125I放射性粒子植入。患者术前接受颌面部MRI、CT等常规检查，充分评估肿瘤体积、浸润程度及其与周围组织关系等情况，制定植入计划，并签署手术知情同意书。物品准备：18G PTC穿刺针、粒子植入枪及125I放射性密封籽源（上海欣科医药有限公司，国药准字H20041350，单位活度0.8 mCi）。根据肿瘤位置调整患者体位，常规消毒铺巾后行术区局部麻醉，在避开重要血管组织的同时确定进针路线及进针点。按照适当的间距将穿刺针平行排列植入肿瘤靶区内，连穿刺枪后将粒子后退式逐一进行植入，直至到达肿瘤边缘，粒子的纵向与横向分布间距为1～1.5 cm。对于接受上颌骨及腭部肿瘤扩大切除术的患者，术后根据患者缺损部位的形态设计合适的赝复体，结合患者病情设计放射治疗方案后将粒子按计划数量埋入赝复体内并固定，患者试戴合适后佩戴治疗，疗程为6个月。若患者在佩戴粒子赝复体治疗期间出现恶心、局部黏膜溃烂等不适症状，及时就诊并对症处理，必要时停止佩戴粒子赝复体治疗。术后行颌面部增强CT复查，评估粒子植入情况，必要时在遗漏区补种粒子。（2）甲磺酸阿帕替尼治疗。粒子植入后，患者口服抗血管生成靶向药物甲磺酸阿帕替尼（江苏恒瑞医药有限公司，国药准字H20140103）治疗。依据患者全身耐受情况，甲磺酸阿帕替尼治疗剂量为250～500 mg·d-1，疗程为12个月。若患者出现不可耐受的不良反应、病情进展等情况则停止用药。

1.5 随访患者完成粒子植入并开始联合靶向药物治疗后，以住院、门诊及电话等形式对患者进行随访，随访时间为4～34个月，随访截至2021年8月，无失访病例。

1.6 疗效及安全性评价患者联合治疗6个月内，每月定期复查颌面部及颈部CT，联合治疗6个月后每3个月定期复查颌面部及颈部CT，联合治疗1 a后复查时间间隔可适当延长。以患者发生肿瘤原发灶局部复发或进展作为观察评估肿瘤局部控制率的终点事件，对未发生终点事件的患者进行删失处理。同时分别评估患者颈淋巴结控制率（未发生颈淋巴结转移的患者例数／总患者例数）、总体生存率（未发生死亡的患者例数／总患者例数）及不良事件发生率（发生不良事件的患者例数／总患者例数）。

1.7 统计学方法应用SPSS 20.0统计软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示；计数资料（颈淋巴结控制率、总体生存率及不良事件发生率）以频数和百分数（%）表示；采用Kaplan-Meier法评估患者肿瘤原发灶局部控制情况。

2 结果

2.1 病例资料患者基本情况见表1。32例患者中，25例患者肿瘤切除术后接受联合治疗，7例因身体状况较差、肿瘤负荷过大等不能耐受全麻切除手术而接受联合治疗。32例患者均顺利完成粒子植入，粒子植入数量7～45（23.52±9.29）颗。粒子植入完成后口服阿帕替尼治疗，服用剂量为250～500（373.44±121.14）mg·d-1。随访时间为4～34个月，中位随访时间为11.50个月。

表1 患者基本情况

2.2 局部控制率32例患者中，23例随访期内原发灶局部未见明显复发或进展迹象。部分患者在随访结束时未发生终点事件，导致删失数据的情况出现。原发灶局部控制时间为3～34个月，6个月、1 a局部控制率分别为93.42%和69.24%，见图1（部分删失患者观察时间重合，存在同一时间删失多例情况）。其中鳞癌患者（19例）原发灶6个月、1 a局部控制率分别为89.16%和54.87%，见图2。在纳入观察研究的非鳞癌患者（13例）中，仅1例患者在联合治疗9个月时肿瘤原发灶发生局部复发，因此非鳞癌患者原发灶6个月、1 a局部控制率分别为100.00%和87.50%，见图3（部分删失患者观察时间重合，存在同一时间删失多例情况）。在Ⅲ～Ⅳ期肿瘤患者（20例）中原发灶6个月、1 a局部控制率分别为89.41%和54.19%，见图4。

图1 32例患者局部控制率Kaplan-Meier曲线

图2 19例鳞癌患者局部控制率Kaplan-Meier曲线

图3 13例非鳞癌患者局部控制率Kaplan-Meier曲线

图4 20例Ⅲ～Ⅳ期肿瘤患者局部控制率Kaplan-Meier曲线

2.3 颈淋巴结控制率及总体生存率32例患者中，30例患者随访期内未见明显颈部淋巴结转移迹象，淋巴结控制率达93.75%。其中1例TNM 分期为T2N2bM0的患者在接受联合治疗后颈部肿大淋巴结明显缩小，后未见进展迹象。截至随访结束，仅1例患者死亡，死于肿瘤复发伴多处转移，患者总体生存率为96.88%。

2.4 不良事件发生率32例患者中，9例患者发生不良事件，其中3例为口腔黏膜溃烂，2例为疼痛，4例为高血压，不良事件发生率为28.13%。所有不良事件均为短暂一过性，在进行对症处理后患者症状均得到改善，未出现因无法耐受不良事件而退出的患者。

3 讨论

125I放射性粒子植入越来越多应用于口腔颌面部恶性肿瘤的治疗中。与传统手术治疗和放疗相比，粒子植入在发出持续低能量的射线精准作用于肿瘤的同时，确保了对周围正常组织的损伤最小化。因此，粒子植入因其抑瘤效果好、创伤性小及不良反应少等优势成为替代传统治疗的良好选择。Li等［9］研究发现口腔恶性肿瘤患者在行原发灶切除术后给予粒子植入治疗，其5 a局部控制率及总体生存率均优于单纯手术组或术后粒子植入联合放疗组，同时术后粒子植入组发生不良反应较少。在Tian等［10］的研究中，经粒子植入治疗的口腔恶性肿瘤患者的有效率、无进展生存期、中位生存期等均高于传统放化疗患者。

口腔颌面部恶性肿瘤晚期患者居多，就诊时常已不具备手术适应证。因此，非手术治疗的效果对于晚期患者尤为重要。既往研究认为粒子植入治疗的效果局限，故临床多应用于口腔颌面部早期恶性肿瘤［11］。近年来，研究发现粒子植入治疗在更好地保存晚期肿瘤患者面形及口咽功能、减轻患者症状的同时能抑制肿瘤发展，延长患者生存期，较其他治疗手段具有独特优势［7，12-13］。Huang等［13］对不可手术切除的晚期腮腺恶性肿瘤患者行粒子植入治疗，结果显示患者粒子植入后5 a的局部控制率及总体生存率可达58.20%和61.00%，且未见明显的淋巴结及远处转移。Strnad等［14］对无法实施手术切除的头颈部肿瘤复发患者行粒子植入治疗，数据显示患者5 a的局部控制率和无病生存率分别为57.00%和60.00%。以上研究表明粒子植入治疗在晚期口腔颌面部恶性肿瘤患者中的效果确切，可作为替代传统治疗方案的良好选择。同时该观点在本研究结果中得到进一步证实，本研究中未行手术治疗的7例晚期患者在行联合治疗后均取得良好的抑瘤效果。

放射性粒子通过抑制肿瘤细胞迁移等方式发挥抗肿瘤作用，但肿瘤中高表达的血管生成相关分子如血管内皮生长因子-A（vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A）可通过信号上调进而削弱粒子抑瘤作用，导致粒子治疗反应的敏感性下降。基于VEGF-A对粒子疗效的抑制作用，抗血管生成靶向治疗通过调节VEGF信号通路从而提高粒子治疗效果［15-16］。阿帕替尼是我国自主研发的小分子血管内皮生长因子酪氨酸酶抑制剂。研究发现，粒子植入结合阿帕替尼靶向治疗在呼吸系统肿瘤中已初见成效［17］。因此，可预测该联合治疗方式在口腔颌面部恶性肿瘤中同样具有应用潜力。本研究中，32例观察对象6个月、1 a的局部控制率分别为93.42%和69.24%，颈淋巴结控制率及整体生存率可达93.75%和96.88%，与既往研究结果［18-19］相似，表明联合方案可作为手术替代治疗或术后辅助治疗方式在口腔颌面部恶性肿瘤中发挥作用。其次，联合治疗在控制肿瘤复发、改善患者生存质量等方面具有良好效果，两者存在协同增效作用。此外，放射性粒子移位、口腔颌面部特殊解剖结构等导致患者肿瘤靶区有效植入量常不足，抑瘤效果欠佳，而阿帕替尼可对粒子疗效提供必要补充。

基于口腔颌面部恶性肿瘤对放射线的相对敏感性，传统放疗在抑制肿瘤发展、减少肿瘤转移等方面取得一定疗效并沿用至今。但受到放射线作用范围精准度有限等因素的制约，传统放疗在杀灭肿瘤细胞的同时会对周围正常组织造成损伤，患者放疗后常出现急性放射性口腔黏膜炎、放射性颌骨骨髓炎及放射性脑脊髓损伤等一系列近期及远期不良反应［20］。同时，严重的不良反应使患者饮食、睡眠等日常生活受到极大影响，必要时需停止放疗，在导致患者生活质量下降的同时易引起肿瘤的复发转移，削弱疗效。放射性粒子精准作用于肿瘤靶点，在抑瘤的同时可最大化保护周围正常组织，大大减轻患者粒子植入后不良反应的发生程度，达到疗效、安全最优化。既往临床研究数据显示，粒子植入术后不良反应发生率低，且未见三级及以上急性不良反应发生，安全性良好［21］。本研究中粒子植入结合阿帕替尼靶向治疗的不良事件发生率仅为28.13%，且程度均较轻，患者耐受性良好，进一步为联合治疗的安全性提供证据支持。

本研究旨在探讨粒子植入联合抗血管生成靶向药物治疗在口腔颌面部恶性肿瘤中的效果及安全性。经观察，该治疗方案在控制肿瘤局部复发及远处转移、提高患者生存质量、改善局部症状及减轻治疗相关不良反应等方面效果较好。但本研究存在观察病例数量较少、随访时间较短等不足。未来还需进一步扩大样本量、坚持随访以提高证据质量，以期为口腔颌面部恶性肿瘤患者治疗方案的完善提供帮助。