初始不可切除同时性结直肠癌肝转移的治疗策略

（清华大学第一附属医院普外科，北京 100016）

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是常见的消化道恶性肿瘤之一，结直肠癌肝转移是结直肠癌患者主要的死亡原因之一[1]。有15%～25%的结直肠癌患者在结直肠癌确诊前或确诊时发现的肝转移，即初始同时性肝转移，其中80%～90%的肝转移灶初始无法获得根治性切除，即初始不可切除同时性结直肠癌肝转移。对于初始不可切除同时性结直肠癌肝转移，特别对于肝转移灶转化后缓解并处于稳定状态，但始终无法到达无疾病状态的患者，因涉及转化治疗、原发灶切除及术后维持治疗方案三阶段治疗。因此，本文现对初始不可切除同时性结直肠癌肝转移的治疗策略进行综述，以期为临床工作提供参考。

1 转化治疗

未经治疗的结直肠癌肝转移患者，其中位生存时间仅6.9 个月，尤其是肝转移灶无法切除者，5 年总生存率接近于0[2]。对初始不可切除同时性结肠直肠肝转移患者，除去一部分预期生存期＜6 个月的患者，只要身体状况可耐受强烈转化方案，均属于临界可切除范畴，目前国内指南对潜在可切除患者Ⅰ级推荐为双化疗药联合靶向性药物，具体为FOLFOX 或者FOLFIRI（以下简称两药）联合西妥昔单抗（限于左半结肠RAS 和BRAF 均野生型）或贝伐珠单抗方案。研究显示[3]，对于转移性结直肠癌进行转化的患者，强烈化疗FOLFOXIRI（氟尿嘧啶+奥沙利铂+伊立替康，以下简称三药）方案疗效优于两药的FOLFIRI（氟尿嘧啶+伊立替康）方案；另有研究显示[4]，对于转移性结直肠癌（入组患者79.3%为多处转移，20.7%仅局限于肝脏），FOLFOXIRI 联合贝伐珠单抗方案优于FOLFIRI 联合贝伐珠单抗方案。以上研究均证实，FOLFOXIRI 联合贝伐珠单抗方案作为一线转移性结直肠癌转化治疗的优势。

结直肠癌肝转移转化目的是提高肝转移灶可切除的机会，通过有效转化方案，使初始不可切除的同时性结直肠癌肝转移转化为手术可切除者，能显著提高患者远期预后，其5 年生存率可超过30%[5]。因此，如何选择有效的转化方案一直是临床关注的热点。Cremolini C 等[6]研究证实，对于不可切除的转移性结直肠癌患者，应用一线FOLFOX（氟尿嘧啶+奥沙利铂）+贝伐珠单抗方案出现疾病进展后序贯二线FOLFIRI+贝伐珠单抗方案，与一线FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗方案及进展后继续FOLFOXIRI 联合贝伐珠单抗方案比较，FOLFOXIRI 联合贝伐珠单抗方案的无进展生存期（progression free survival，PFS）为18.9 个月、总生存期（overall survival，OS）为27.6 个月，优于前者的16.2 个月和22.6 个月。因此，对于初始不可切除转移性结直肠癌，尽管FOLFOX/FOLFIRI 两药+靶向药物（药物为贝伐珠单抗或者西妥昔单抗，如原发灶为左半结肠，且RAS 和BRAF均野生型者，首选西妥昔单抗）方案是2019 年CSCO 结直肠癌诊疗指南的Ⅰ类推荐转化方案，但FOLFOXIRI 三药+贝伐珠单抗或者西妥昔单抗方案的临床应用在逐渐得到推广，因此在患者体力状况评分允许条件下，一线转化方案尽可能选择强烈转化方案（FOLFOXIRI 三药方案）加靶向药物。

随着化疗方案增强，相应的药物毒副作用不容忽视[7]。研究显示，FOLFOXIRI 三药方案较FOLFOX/FOLFIRI 两药方案发生3～4 级神经毒性和3～4 级中性粒细胞减少的风险增高，两种方案的恶心、呕吐、中性粒细胞性发热的发生率比较差异无统计学意义；大多数毒副作用事件是可控的，致命事件非常罕见。考虑到FOLFOXIRI 具有较高的客观缓解率、PFS 和OS，建议体力状况较好的患者选用FOLFOXIRI 三药方案[8]。

FOLFOXIRI+靶向药物方案能带来更大的生存获益。基于基因检测和左右半结直肠癌原发灶的部位指导下选择靶向药物，已明确证实可进一步提高转移性结直肠癌转化率[9]，尤其在国内贝伐珠单抗和西妥昔单抗进入医保以来，靶向药物应用越来越被患者接受。国内三药应用普及性不及西方欧美国家，可能担忧三药化疗毒副作用及三药方案后肿瘤进展，后续方案如何选择及医疗费用等有关，以及对于原发灶为左半结肠且RSA、BRAF 均为野生型者，目前推荐的FOLFOX/FOLFIRI+西妥昔单抗方案是否优于FOLFOXIRI+贝伐珠单抗/西妥昔单抗方案仍无定论。如果经一线强烈转化方案（FOLFOXIRI三药联合靶向药物方案）仍然进展的患者为快速进展，可能为肿瘤生物学行为较差，远期预后差，即使一线转化方案选择接受传统FOLFOX/FOLFIRI 两药联合靶向药物方案，也可能只会加速疾病的进展，对适合的患者给予FOLFOXIRI 三药+靶向药物方案能带来更大的生存获益[10]。

2 原发灶切除术

对于初始不可切除同时性结肠癌肝转移患者，转化成功则可同期或者分期行原发灶与肝转移灶切除术[11]；目前国内外指南一般把原发灶切除术推荐应用于转移性结直肠癌（无论转移灶是否可切除）伴有严重出血、穿孔、梗阻等肿瘤相关的并发症时[3]，因为此类并发症可能改变系统性治疗方案。能够先进行转化的初始不可切除同时性结肠癌肝转移患者，其原发灶常无症状或者伴有轻微症状。值得注意是在系统治疗过程中，大约有16%的患者随着原发灶病情进展需要相关干预。

目前对于初始不可切除同时性结直肠癌肝转移患者，如原发灶无症状或者轻微症状的均不应行原发灶切除术已达成共识，但对此类患者行原发灶切除术能否改善OS 仍存在争议。推荐原发灶无症状或者轻微症状的同时性结直肠癌肝转移患者先行原发灶切除术的研究者认为：①原发灶切除后减轻肿瘤负荷，可能对系统性治疗反应更好；②减少原发灶并发症，如出血、穿孔、梗阻等，这些并发症往往与手术高并发症和死亡率相关；③原发灶切除后可重塑肿瘤免疫功能；④减少原发灶导致的营养缺乏风险并改善患者体力状况；⑤与因原发灶相关并发症需要行急诊手术相比，择期行结直肠癌原发灶切除术的并发症及死亡率较低[12]。Maroney S 等[13]报道，36048 例接受原发灶切除术的初始不可切除的转移性结直肠癌患者的OS 为22 个月，显著高于仅接受系统性化疗的29495 例患者的13 个月，对于IV 期不可切除的结直肠癌患者，在化疗基础上，原发灶根治性切除术均能提高患者OS。也有研究得出相反结论，认为与系统性化疗相比，先行原发灶切除并没有提高OS，反而可能会延迟系统性治疗开始时间，特别对于原发灶术后出现肠漏等并发症者，往往将改变其治疗决策。Alawadi Z 等[14]对15154 例不可切除的转移性结直肠癌的观察性队列进行研究，剔除因转移灶行手术和24 小时因原发灶并发症行急诊手术者，结果发现与未行原发灶切除术患者相比，行原发灶切除术者往往体力状况较好且易接受姑息性系统性治疗，而转移瘤负荷较大导致肿瘤相关死亡率较高者反而行原发灶切除术者较少，并且不能除外原发灶和转移灶行治愈性切除从而表现为原发灶切除者生存更获益的偏移。从生存能否获益的角度看，目前现有矛盾的数据表明转移性结直肠癌患者中肯定有能从原发灶切除中得到生存获益的群体，也有不能获益的群体。而如何甄别此部分适合行原发灶切除术的患者及选择合适的手术时机仍有待进一步研究。

Moritani K 等[15]研究将原发灶无症状、不可切除的转移性结直肠癌患者中原发灶切除术序贯化疗与单纯化疗治疗相比较，中位随访时间为22 个月，78例原发灶切除术序贯化疗组的中位OS 为25.9 个月（95%CI：19.9～31.5），82 例单纯化疗组为26.7 个月（95%CI：21.9～32.5）（HR：1.10[0.76～1.59]，单侧P=0.69），原发灶切除术序贯化疗组的中位PFS 为10.4个月（95%CI：8.6～13.4），单纯化疗组为12.1 个月（95%CI：9.4～13.2）（HR 1.08[0.77～1.50]），并且原发灶切除术与更频繁、更严重的化疗不良反应相关，与单纯化疗相比并无生存获益，不建议对于原发灶无症状的初始不可切除的转移性结直肠癌行原发灶切除术。但该研究亦存在没有说明原发灶部位、基因状态的问题，且患者分组后没有经过规范的全身治疗筛查即切除了原发灶，这不符合全身治疗的反应是明确肿瘤生物学行为的最重要的前提。另有研究亦在初始未行全身性系统治疗，初始行原发灶切除术可能不是最佳的时机，未能将生物学行为较差的患者筛选出来。因此，更应该把原发灶切除术作为在系统治疗之外，延长OS 的一种治疗手段。

尽管目前对于初始不可切除同时性结直癌肝转移整体倾向于手术，但需严控病例的选择：①需经全身强烈治疗后肝转移灶缓解并处于稳定状态，即经过标准全身强烈转化方案，病灶能够达到明显的部分缓解（3～4 月），并维持在稳定状态一段时间（约2～3 月）；②患者体力状况好ECOG 评分0～1 分；③在原发灶切除术中全程实施快速康复外科，主要是避免术后并发症，尽早术后康复，保障系统性治疗尽早开始[16]。

3 维持治疗

建议对于初始不可切除同时性结直肠癌肝转移原发灶切除术后继续行维持治疗，鉴于奥沙利铂导致的神经毒性积累[17]及伊立替康导致的腹泻，均可能导致治疗中断并影响患者生活质量。2019 年CSCO 指南推荐行5-FU/LV 或卡培他滨±贝伐珠单抗方案处理以降低持续强烈化疗方案的毒性反应。如维持治疗下患者处于疾病稳定状态，可将此类患者归为类似高血压、糖尿病一样的慢病管理模式，在控制疾病同时，最大程度提高患者生活质量。

对于维持治疗方案中靶向药物选择，尽管已有研究证实西妥昔单抗进行维持治疗是可行的[18，19]，但目前维持治疗中靶向药物仍以贝伐珠单抗的抗VEGF 药物为主流，而化疗药物对于结直肠癌而言以卡培他滨为主，尽管有关于替吉奥在维持治疗中的应用。Tournigand C 等[20]进行的研究证实双靶向药物（抗VEGF-贝伐珠单抗和抗EGFR-厄洛替尼）在转移性结直肠癌中没有延长中位PFS（5.4 个月vs 4.9 个月，P=0.059）。关于维持治疗时间及患者选择，国内指南推荐：潜在可切除组如果接受转化治疗超过半年后转移灶仍无法R0 切除，姑息治疗组一线治疗4～6 个月后疾病有效或稳定但仍然没有R0 手术机会者，可考虑进入维持治疗。对于经过一线强烈转化方案的初始不可切除同时性结直肠癌肝转移患者，若肝转移灶能够缓解并处于稳定状态，但仍不可切除，特别是行原发灶切除术后，建议开始行卡培他滨+贝伐珠单抗方案联合应用，Simkens LH 等也得出相似结论[21]，若经过一线强烈转化方案，肝转移灶仍进展，是否行维持治疗尚不明确。与化疗药物多引起消化道反应、骨髓抑制、肝功能受损、末梢神经炎等毒副不同，贝伐珠单抗的常见毒副为高血压、出血、血栓形成、肠穿孔、蛋白尿及伤口愈合综合征等[22，23]，如治疗过程中不能耐受卡培他滨或者贝伐珠单抗的毒副作用，可选择单药卡培他滨或者单药贝伐珠单抗方案行维持治疗。

综上所述，肝脏是结直肠癌最常见的远处转移部位，对于初始不可切除同时性结直肠癌肝转移患者，转化为可手术切除者是改善患者长期预后关键因素，基因检测和原发灶位于左右半结直肠的位置指导下靶向药物选择具有重要意义，相比FOLFOX/FOLFIRI 两药联合贝伐珠单抗方案，FOLFOXIRI 三药联合贝伐珠单抗方案具有更高转化率，对于体力状况合适患者，应作为一线转化方案，同时注意关注联合化疗与靶向药物的不良反应。对于初始不可切除同时性结直肠肝转移，即肝转移灶转化后缓解并处于稳定状态，但始终无法到达无疾病状态者，倾向行原发灶切除术，但严格控制入组患者条件，特别是经强烈转化方案（FOLFOXIRI 三药联合靶向药物）后肝转移灶缓解并处于稳定状态，患者体力状况ECOG 评分0～1 分，且在快速康复外科理念下行开展结直肠原发灶切除术。经上述处理后患者，继续给予术后维持治疗方案，能最大程度提高患者OS 并保障患者生活质量，以慢性病理念继续管理后续治疗。