肝细胞癌合并门静脉癌栓的治疗进展*

陈婷 许祯滢 马佳曼 杨雨

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是中国常见恶性肿瘤，其死亡率位列恶性肿瘤第2 位。门静脉癌栓（portal vein tumor thrombosis，PVTT）是HCC常见临床表现和重要预后不良因素，国内初诊HCC中合并PVTT 的患者高达23%[1]。HCC 合并PVTT患者的病情往往发展迅速，中位总生存时间（median overall survival，OS）仅约2.7 个月[1]，其预后和PVTT分型密切相关。国家卫生健康委员会发布的《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》中指出，合并PVTT 的HCC 患者可以考虑行肝动脉灌注化疗栓塞术（transarterial chemoembolization，TACE)、手术切除、放疗、系统治疗[2]，而患者的肝功能及体能状态、肿瘤是否可切除、PVTT 分型以及有无远处转移等均为制订治疗决策的重要考虑因素。近年，针对HCC 合并PVTT患者，对可手术切除患者的围手术期治疗、不可切除患者的姑息治疗以及转化治疗方面开展了较多临床研究和探索，本文就相关进展进行综述。

1 可手术切除HCC 合并PVTT 的围手术期治疗

目前，PVTT 分型包括中国程氏分型和日本的VP 分型，详见表1。国际上对于HCC 合并PVTT 的治疗尚没有达成共识。巴塞罗那肝癌临床分期（BLCL）将PVTT 归列为C 期，推荐系统治疗。国内HCC 诊疗指南和专家共识建议对原发灶可切除的PVTT Ⅰ、Ⅱ型患者首选手术切除；Ⅲ型患者手术切除有争议，不为手术切除的绝对适应证[2-3]。国内多中心回顾性研究报道PVTT Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型患者术后mOS分别仅为15.9、12.4、6.0 个月[4]。因此，围手术期治疗成为改善患者术后生存的研究重要方向。

表1 PVTT 分型中国程氏分型和日本的VP 分型

1.1 术前新辅助治疗

新辅助治疗是指对可手术切除的HCC 患者在术前进行的治疗，其目的是降低术后复发转移率和改善总生存。国内研究者对可手术切除的PVTT Ⅱ/Ⅲ型患者开展了新辅助放疗的3 期随机对照研究（164 例），针对肿瘤和PVTT 采用三维适形放疗（three-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT），剂量为18Gy/3Gy/6f[5]。结果显示，新辅助放疗明显提高OS和无病生存期（disease-free survival，DFS），患者12 个月和24 个月的OS 率分别为75.2% 和27.4%，而手术组分别为43.1%和9.4%（P＜0.001）。两组12 个月和24 个月的DFS 率分别为33.0%、13.3%和14.9%、3.0%（P=0.002）。放疗的客观缓解率（overall response rate，ORR）为20.7%，7 例患者因放疗后进展、2 例因3 级肝毒性而未能手术。另一项针对PVTT Ⅲ型患者的新辅助放疗非随机对照研究（45 例vs.50 例），放疗方式为3D-CRT，剂量为18Gy/3Gy/6f，也同样显示术前放疗明显改善患者生存(HR=0.32，95%CI：0.18 ～0.57) 并降低复发转移率（HR=0.36，95%CI：0.19～0.70），4 例因放疗后肿瘤进展、2 例因肝功恶化而未能手术[6]。

国内一项前瞻性研究显示PVTT I/Ⅱ/Ⅲ型患者术前接受经肝TACE（115 例）患者的OS 明显优于直接手术（205 例）（19.2 个月vs.11.2 个月，P=0.001），其中PVTT I/Ⅱ型获益明显，而Ⅲ型无显著差异，但Ⅲ型患者仅21 例[7]，需要进一步验证。行新辅助TACE后26 例患者因肿瘤进展未能手术。

国内学者对可切除PVTT Ⅰ/Ⅱ型预后进行分析并建立预测模型：EHBH-PVTT 评分=总胆红素（＜17.1 μmol/L = 0；≥17.1 μmol/L = 1)+甲胎蛋白（＜20 ng/mL=0；≥20 ng/mL = 2）+肿瘤直径（＜3 cm=0；3～5 cm = 1；＞5 cm = 2）+卫星灶（否=0，是=1）[8]，发现评分≤3 分和＞3 分组OS 差异显著（19.0 个月vs.8.9 个月，P＜0.001）。识别出PVTT I/Ⅱ型中预后较差的患者并进行术前新辅助治疗从而降低术后复发转移风险，而对预后较好的患者直接进行手术从而避免行新辅助治疗后因疾病进展而失去手术机会，这或许也是未来探索的一个方向。

1.2 术后辅助治疗

可手术切除HCC 合并PVTT 患者是术后复发转移的高风险人群，有必要进行术后辅助治疗。然而，目前对于最佳术后辅助治疗方案仍缺少高级别循证医学证据，除TACE 外，放疗、靶向药物、免疫治疗等作为辅助治疗均有所探索，并显示出一定疗效。

464 例HCC 合并PVTT 患者的倾向评分匹配研究显示，术后TACE 明显降低死亡风险，随着PVTT严重程度增加，其作用显著增强（Ⅰ型：OR= 0.66；Ⅱ型：OR= 0.33；Ⅲ型：OR= 0.33，交互作用P=0.011）[9]。日本一项回顾性研究（400 例）显示术后肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）也可明显改善PVTT VP3/4 型患者OS（28.1 个月vs.18.7 个月，P=0.002 4）和DFS（9.3个月vs.5.4个月，P=0.005）[10]。

国内一项随机对照研究（52 例）显示PVTT 术后进行调强放射治疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT），放疗剂量50Gy/2Gy/25f，明显改善患者DFS 和OS，放疗组1年和2年OS 率分别为76.9%和19.2%，而对照组分别为26.9%和11.5%（P=0.005）[11]。亚组分析显示术后辅助放疗在PVTT Ⅰ/Ⅱ型中效果显著，而在Ⅲ/Ⅳ型中DFS 和OS 无明显改善。PVTTⅢ/Ⅳ型患者术后可能更易发生肝内及肝外转移，因此这部分患者可能更需要联合术后系统治疗或者术前新辅助治疗来降低术后复发转移的风险。

索拉非尼术后辅助治疗是否能延长PVTT 患者的OS 及DFS 仍缺乏高级别证据。2021年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上报道了仑伐替尼联合TACE用于术后有高复发风险（包括大血管侵犯）HCC 患者辅助治疗的前瞻性队列研究（LANCE）的中期分析（90 例），结果显示，辅助治疗可明显改善患者的mDFS（12.0 个月vs.8.0 个月，P=0.035 9）[12]。2021 美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会年会（ASCO-GI）报道了一项国内Ⅱ期研究，32 例HCC 术后有高复发风险因素[PVTT 累及二级以上分支、微血管侵犯（MVI）和卫星病灶]的患者分别接受卡瑞丽珠单抗联合阿帕替尼治疗12 个周期或2 次肝动脉化疗（hepatic arterial infusion，HAI）的初步结果显示，卡瑞丽珠单抗联合阿帕替尼组的复发或死亡风险有所降低（OR=0.48，95%CI：0.12～1.75；P=0.299 2），HAI 组中位无复发生存时间（median release-free survival，mRFS）为10.5个月，联合治疗组mRFS 截止到报道时还未达到[13]。

2 不可手术切除HCC 合并PVTT 患者的姑息治疗

既往索拉非尼或单纯TACE 治疗不可手术切除HCC 合并PVTT 的疗效非常有限。近年，新的靶向药物、免疫治疗、放疗、HAIC 以及多种联合治疗在PVTT 患者中取得较大进展，患者的生存进一步提高。

2.1 系统治疗

合并PVTT 的HCC 患者接受索拉非尼或仑伐替尼治疗的回顾性研究（345 例）结果显示，不同PVTT分型患者的总生存期(overall survival,OS)差异明显（VP0vs.VP1/2vs.VP3/4：18.5 个月vs.14.4 个月vs.5.5 个月，P＜0.000 1），索拉非尼或仑伐替尼对VP3/4型PVTT 患者疗效非常有限[14]。小样本回顾性研究显示仑伐替尼（13 例）治疗VP3/4 型的疗效明显优于索拉非尼（28 例）（ORR：53.8%vs.14.3%，P=0.019 3；OS：未达到vs.187 天，P=0.004 0）[15]。另一项回顾性研究（415 例）发现，VP4 型患者经索拉非尼治疗后肝功能失代偿的比例高于VP3 型（37%vs.18.2%，P=0.028），其中VP4 型且AFP≥200 ng/mL 的患者发生肝功能失代偿概率高达55.2%，且OS 仅（2.5±0.5）个月，因而推测索拉非尼单药用于VP4 型且AFP 明显升高的患者并非优选[16]。

在IMbrave150 研究和Orient-32 研究中，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗或信迪利单抗联合贝伐珠单抗均能明显改善患者的无进展生存期（progressionfree survival，PFS）和OS，因而也成为HCC 一线治疗的新选择。该两项研究的亚组分析显示对于大血管侵犯患者，靶向联合免疫治疗较索拉非尼在OS 上仍具有优势，HR 分别为 0.64（95%CI：0.40 ～1.02）和0.58（95%CI：0.39～0.85）[17-18]。然而，IMbrave150 研究亚组分析也显示阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗较索拉非尼在VP4 型（73 例）中的获益不及非VP4 型患者显著，VP4 型中两组mOS 分别为7.6 个月vs.5.5 个月（P=0.104），mPFS 分别为5.4 个月vs.2.8 个月（P=0.094），接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗的VP4 型患者静脉曲张出血（14%）和5 级消化道出血（5%）事件有所增加[19]。虽然研究者认为大多数出血事件与治疗无关，但临床中仍需警惕出血风险，特别是肝硬化合并食管胃底静脉曲张的患者。国内报道的卡瑞丽珠单抗联合阿帕替尼治疗HCC 合并PVTT 的多中心回顾性研究纳入A 型PVTT（门静脉主干）11 例，B 型PVTT（门静脉一级分支）20 例，C 型PVTT（门静脉二级以上分支）32 例，整体ORR 达44%，疾病控制率为75%，mOS 和mPFS 分别为14.8个月和11.8 个月。A 型mOS 仅5.8 个月，明显差于B 型（15.9 个月）和C 型（16 个月）[20]。对于PVTT 患者，靶向治疗联合免疫治疗仍是系统治疗的优选，但对于门静脉主干及其以远的癌栓患者，联合治疗疗效仍然有限，部分患者可能需要考虑联合局部治疗。

2.2 局部治疗

HCC 的病情进展多数仍表现在肝内，肝外转移相对较少，所以针对肝内的局部治疗可能成为部分合并PVTT 患者的治疗选择。然而，多数研究显示对于癌栓侵犯门静脉主干及其以远的患者，单一的局部治疗疗效并不理想，局部联合治疗是研究探索的主要方向。

2.2.1 局部单一治疗 一项回顾性研究显示，1 040例PVTT Ⅰ～Ⅲ型患者行TACE 治疗后OS 明显长于支持治疗组（9 个月vs.6 个月，P＜0.05），但TACE不能延长PVTT Ⅳ型患者OS（6 个月vs.5 个月，P=0.602）[21]。另一项回顾性研究（685 例）也显示，TACE可明显延长PVTT I/Ⅱ型患者OS（TACE 组vs.支持治疗组mOS：8.42 个月vs.5.22 个月，P=0.001），但对于Ⅲ/Ⅳ型无明显改善（5.03 个月vs.4.06 个月，P=0.662）[22]。

近年，在HCC 临床治疗中，针对PVTT 的放疗的应用也日益广泛。一项回顾性研究将行立体定向体部放疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）与常规分割放疗（104 例）治疗的PVTT 患者进行对比，结果显示SBRT 在ORR（62.2%vs.33.8%，P= 0.003）和1年OS 率（34.9%vs.15.3%，P= 0.012）方面明显更优，并且未增加肝损伤；SBRT 和放疗生物有效剂量≥65Gy 是OS 正向独立影响因素[23]。另一项回顾性研究中，70 例不适合手术或TACE 的PVTT 患者（Ⅲ/Ⅳ型占40%）接受SBRT 治疗后［中位剂量40（25～50 ）Gy/5 f］的mOS 为10 个月，放疗结束1 个月后PVTT 获得PR 达到77.4%，4 例转化为可手术，46 例行TACE 治疗，而SBRT 后联合TACE 治疗的患者mOS 明显延长［（12.0±1.6）个月vs.（3.0±1.0）个月，P＜0.001］[24]。放疗是针对PVTT 有效的局部治疗手段，临床治疗中往往采用放疗和其他局部治疗或者系统治疗相联合的方式。

选择性内照射放疗（selective internal radiation therapy，SIRT）也是HCC 局部治疗的方法。一项3 期临床研究（SARAH）结果显示，钇90树脂微球体SIRT组与索拉非尼组的OS 无显著差异（8.0 个月vs.9.9个月，P=0.18），PVTT 亚组（分别占60% 和53%）的OS 也无显著差异[25]。然而，在135 例HCC 患者（PVTT 占80%）的倾向匹配评分研究中，钇90内放射治疗基础上联合索拉非尼未能进一步延长患者的OS和PFS[26]。由此可见联合治疗的方式需要考虑疗效互补，而不是随意组合。

2021年ASCO年会上报道了国内开展的奥沙利铂联合氟尿嘧啶肝动脉灌注化疗（HAIC-FO）与索拉非尼治疗晚期HCC 的3 期临床研究（FOHAIC-1）。该研究中两组肿瘤累及肝脏＞50% 分别占41.5%和39.4%，PVTT 分别为 68.5% 和62.9%，VP4 型占28.5%和21.2%。结果显示HAIC-FO 治疗组OS 优于索拉非尼（13.9 个月vs.8.2 个月，P＜0.01），并在VP1-3 型和VP4 型亚组人群中均一致获益，HAICFO 的ORR 明显更高（31.5%vs.1.5%,P＜0.001），而3/4 级不良事件发生率更低（20.3%vs.48.1%）[27]。

2.2.2 局部联合治疗 一项网状Meta 分析比较了HCC 合并PVTT 的多种治疗模式，包括索拉非尼、放疗、TACE、HAIC、TACE 或HAIC 联合放疗，以及TACE 联合索拉非尼，结果发现TACE 联合放疗OS最好，而HAIC 联合放疗的疾病控制率最高[28]。有研究显示，Child-Pugh B 级、肿瘤大小＞10 cm、浸润/弥漫型、肝外转移、甲胎蛋白＞150 000 ng/mL 以及放射剂量≤40 Gy 是TACE 联合放疗的PVTT 患者的独立生存影响因素[29]。一项纳入90 例PVTT 患者的随机对照研究比较了TACE 联合放疗（TACE-RT）与索拉非尼的疗效，其中放疗针对PVTT，首次TACE 后3周内开始，剂量为45 Gy/2.5～3 Gy/f。结果显示TACE-RT 组 的12 周PFS 率（86.7%vs.34.3%，P＜0.001）和OS（55.0 周vs.43.0 周，P=0.04）均明显优于索拉非尼，11.1% 患者获得降期并行手术治疗[30]。TACE 与放疗的优先顺序也是临床治疗需要考虑的问题。一项国内研究比较了PVTT 患者行放疗后介入（RT-TACE）或介入后放疗（TACE-RT）的疗效和安全性，经倾向评分匹配后，TACE-RT 组纳入患者50 例，RT-TACE 组25例[31]。研究结果显示两组整体OS 及ORR 差异无统计学意义，而对于VP4 型，RT-TACE组mOS 更长（13.2 个月vs.7.4 个月，P=0.020）且肝功能恶化比例更少（9.5%vs.33.3%，P=0.044）。

日本一项回顾性研究中[32]，51 例VP4 型PVTT患者接受HAIC（单药顺铂或者低剂量顺铂联合氟尿嘧啶和干扰素）和PVTT 放疗治疗，整体ORR 为19.6%，mOS 和mPFS 分别为12.1 个月和4.2 个月，无患者出现治疗后肝功衰竭。HAIC 联合放疗对于VP4 型PVTT 患者显示出较好的疗效和安全性。

2.2.3 系统联合局部治疗 TACE 联合索拉非尼对HCC 患者OS 的改善尚存在争议。近期，一项前瞻性研究显示TACE 联合仑伐替尼对于合并PVTT 和巨大肿瘤负荷的HCC 疗效优于TACE 联合索拉非尼（中位疾病进展时间：4.7 个月vs.3.1 个月，P=0.029；ORR：53.1%vs.25.0%，P=0.039），其中71.9%为PVTT Ⅰ/Ⅱ型，中位靶肿瘤直径为9.8cm[33]。

一项国内3 期临床研究显示，与索拉非尼相比，HIAC（FOLFOX 方案）联合索拉非尼治疗HCC 合并PVTT 患者具有明显更优的OS（13.37 个月vs.7.13个月，P＜0.001)、PFS（7.03 个月vs.2.6 个月，P＜0.001）和ORR（40.8%vs.2.46%，P＜0.001，RECIST），联合治疗组3/4 级治疗相关不良反应发生率稍高（53.23%vs.42.15%，P=0.10）[34]。VP1～2/VP3/VP4 亚组中联合治疗的OS 均明显获益，12.8%患者获得降期并手术，其中3 例病理完全缓解。

仑伐替尼和特瑞普利单抗联合HAIC（FOLFOX方案）一线治疗晚期HCC 的Ⅱ期临床研究（LTHAIC 研究）纳入36 例患者，中位肿瘤大小为11.2 cm，86.1%的患者合并PVTT。行联合治疗患者的ORR达63.9%，mPFS 为10.5 个月，3/4 级治疗相关不良反应的发生率为72.2%，安全性可控，显示出较好的前景[35]。其结果有待进一步大样本研究验证。

3 不可手术切除的HCC 合并PVTT 转化治疗

转化治疗是指将不可切除的肿瘤通过治疗转变为可切除肿瘤，从而延长患者的生存。既往研究中，10%左右HCC 合并PVTT 的患者可能通过放疗、TACE、HAIC 或联合靶向治疗等获得缩瘤降期并手术切除，且这部分患者预后往往也更好[24,27,30,34]。新兴的免疫治疗联合靶向治疗的ORR 可达24.3%～46%（mRECIST），并将不可手术切除HCC 的mOS 延长至19.2～22 个月[17-18,36-37]，为HCC 的转化治疗提供了重要的依据。国内一项前瞻性研究报道了33 例合并大血管侵犯的患者接受仑伐替尼联合PD-1 单抗治疗初步结果，14 例（42.4%）影像学转化成功，10 例接受手术，6 个月RFS 率为60%[38]。目前，转化治疗已成为不可手术切除的HCC 的重要治疗策略。如何选择转化治疗手段，如靶向联合免疫治疗、TACE、HAIC、放疗或者系统联合局部治疗等，需要考虑患者不可手术切除的因素，也需要对比研究进一步明确优选方案。同时关于转化后手术切除时机、转化手术后的辅助治疗方案及时间等问题还需要进一步探索。

4 结语与展望

随着HCC 诊治进展，HCC 合并PVTT 患者预后已大幅度改善。然而，肝功能及体能状态、肿瘤是否可切除、PVTT 分型以及有无远处转移等因素导致HCC 合并PVTT 患者存在较大异质性，患者同时也面临着靶向治疗、免疫治疗、TACE 、HAIC、放疗、手术等以及不同的联合治疗方法的选择。由于PVTT 患者的异质性和治疗方法的多样性，依靠多学科（multidisciplinary team，MDT）团队，包括肝病科、病理科、放射科、介入科、肿瘤科、肝脏外科等共同参与制定HCC 诊疗方案、优化患者管理尤为重要。采用MDT管理的HCC 患者生存明显得到了改善。此外，期待有更多的研究探索不同临床特征的PVTT 患者的优选治疗方案，实现除PVTT 分型外，对HCC 合并PVTT 患者的进一步分层细化管理。