放射性肠损伤的支持治疗进展

张慧 章真

随着现代放疗技术的进步，放射性损伤的发生率和严重程度明显下降，但是仍有一定比例的患者出现不同程度的损伤，部分患者在接受腹盆腔放疗中出现放射性肠损伤，包括结肠、小肠和直肠的损伤，其中直肠的损伤症状最显著。放射性肠损伤包括急性放射性肠损伤和慢性放射性肠损伤。急性损伤在放疗过程中及3 个月内出现，具有自限性特点，不影响放疗的完成，多能在放疗结束后逐渐恢复。慢性损伤表现为瘘、肠道狭窄和出血，少数严重者可能出现肠道大出血、肠穿孔和肠梗阻等，大多数放射性肠损伤程度较轻，少数为严重型，对患者生存质量产生明显影响。国内外报道的放射性肠损伤的发生率有非常大的差异，主要与放疗技术、剂量和同步用药有明显相关性，一些较早期入组的患者，接受的2D 放疗技术，正常肠道组织无法明确限定体积，肠损伤的比率明显比现代精确放疗要高。前列腺癌和宫颈癌因为放疗剂量较高出现放射性直肠损伤的比率较大。需要指出的是，极少数患者仅进行单纯的放疗，大多数是联合化疗、靶向治疗、手术治疗和免疫治疗的综合治疗，因此放射性损伤的发生率并非单纯由放疗引起，而是综合性治疗的损伤。

急性和慢性放射性肠损伤的发生机制上存在差异，急性损伤主要是炎症反应引起局部水肿和黏膜炎症，主要表现为急性腹泻、里急后重和肛门疼痛，重在预防，现代的精确放疗技术明显降低了急性反应的发生[1-2]。急性反应多能自愈，症状明显的患者可给予相应的药物治疗减轻反应，保障放疗的顺利完成，常用的有止泻剂缓解腹泻，激素抗炎减轻水肿缓解里急后重和肛门疼痛等。慢性损伤主要由肠壁小血管的缺血和肠壁纤维化引起，主要表现为便血、狭窄和瘘等，晚期损伤一旦发生，往往需要数月、数年的修复和治疗过程，需要对患者进行长期和整体的管理，包括药物的治疗、营养支持和菌群微环境的重建等。

1 药物治疗

急性放射性肠炎大多是自限性，随着放疗的停止逐渐恢复。慢性放射性肠损伤则恢复较慢，药物治疗是最常用的治疗手段，对于症状明显的患者药物治疗在一定程度可缓解临床症状，减轻痛苦，但是目前为止缺乏非常有效的标准药物，大多为各中心根据自身经验进行治疗。临床上可供参考的治疗指南包括美国结直肠外科医师协会（ASCRS）《慢性放射性直肠炎临床实践指南》《中国放射性直肠炎诊治专家共识（2018 版）》[3-4]，但这些指南或共识的证据多来自于小样本的单中心、回顾性研究及少量的小样本前瞻性研究，有高质量研究证据支持的治疗方法并不多。

临床常用的对症治疗的药物包括全身用药和局部灌肠治疗。

1.1 全身用药

放射性肠炎支持治疗的全身药物治疗主要包括益生菌、抗生素类、非甾体类抗炎药物和激素等。给药途径包括口服和静脉。

1.1.1 益生菌 肠道内有种类繁多的菌群构成了肠道的微环境，动物和人体的研究显示肠道放疗后菌群发生了显著改变，与放射性肠炎的发生有显著相关性。益生菌可维持肠道菌群平衡，恢复肠腔正常pH 值，缓解放疗急性期腹泻等症状。现有的临床研究显示使用益生菌能够显著降低患者放疗期间腹泻、腹部疼痛和改善生存质量，临床上常用的益生菌包括乳杆菌、双歧杆菌、肠球菌及乳酸菌[5-6]。

1.1.2 抗生素类 放疗损伤肠道黏膜屏障可能导致肠道菌群易位，引起肠道感染，导致患者腹痛、腹胀加重。Cavcić等[7]对60 例患者的随机对照研究对比口服美沙拉嗪及倍他米松灌肠±甲硝唑口服，发现加入甲硝唑后可改善便血与腹泻的症状，以及增加内镜下黏膜水肿和溃疡缓解率。另有小样本的随机对照研究在出血性放射性肠炎患者中对比灌肠+口服抗生素（环丙沙星+甲硝唑）和4%福尔马林局部灌肠，发现灌肠加口服抗生素组除改善便血及便频症状外，腹泻、控便能力、里急后重等症状得到明显缓解[8-9]。另外在临床工作中，全身应用激素+抗生素也常用于放射性损伤的治疗，包括直肠的损伤和其他的放射性损伤，患者的症状有一定程度的缓解，但一般不长期使用。因此，患者症状严重难以缓解时可以考虑局部或全身加入抗生素。目前多数是小样本的研究和临床经验，仍需要大样本的研究加以验证。

1.1.3 非甾体类抗炎药 非甾体类抗炎药（柳氮磺胺砒啶、巴柳氮、美沙拉嗪、奥沙拉嗪等）能有效抑制炎性介质的形成和释放，从而抑制肠黏膜炎症反应，减轻肠道损伤，是治疗溃疡性结肠炎的常用药物。Kilic 等[10]的一项前瞻性随机对照双盲研究发现盆腔肿瘤患者（31 例）放疗期间口服柳氮磺胺砒啶（500 mg，bid）与安慰剂对比，≥2 级胃肠道毒性发生率分别为20%和63%（P=0.017）。Jahraus 等[11]的研究显示接受盆腔放疗的前列腺癌患者（27 例）放疗前5 天至放疗结束后2 周服用巴柳氮（2.25 g，bid）对比安慰剂，肠道不良反应的症状（腹泻、排尿困难、体质量下降、乏力、恶心呕吐）明显减轻，直肠炎的发生率分别为35.3%和74.1%。上述研究显示非甾体类抗炎药有较明显的减轻放射性肠损伤的作用，但是均为较早期的小样本研究。

1.1.4 激素 糖皮质激素是治疗放射性损伤常用的药物，其能抑制炎症介质和细胞因子的产生和释放，是炎症性肠病的常用药物。有动物研究和小样本的临床研究显示糖皮质激素对放射性肠损伤有一定的缓解效果，而部分研究并未显示其治疗效果，目前仍缺乏大样本的证据证实其在治疗放射性肠损伤中的作用[12]。但在临床过程中激素的静脉和局部灌肠仍在使用，可以一定程度缓解患者的症状，尤其是肛门疼痛的症状，因为长期使用激素可能带来不良反应，一般不推荐静脉长期使用。

1.2 局部保留灌肠用药

慢性放射性肠损伤一旦发生，需要较长时间的治疗，长时间的全身用药增加患者的住院负担和不良反应。局部灌肠治疗被认为是放射性肠损伤最有效的给药模式，局部药物浓度高，全身不良反应轻，可在家中自行操作，是临床使用最广泛的治疗手段。灌肠的药物种类繁多，有止血药、激素、抗生素、黏膜保护剂、非甾体类消炎药、生长因子、谷氨酰胺、福尔马林等[13]。

1.2.1 硫糖铝 硫糖铝作为常用的肠黏膜保护剂，被广泛用于治疗放射性直肠损伤，是国内外均推荐的治疗放射性肠损伤的药物，不良反应小，效果肯定。硫糖铝覆盖在受损伤的黏膜表面，保护黏膜和促进溃疡愈合[14]。Kochhar 等[15]针对放射性直乙状结肠肠损伤进行了一项随机对照试验（37 例），实验组为硫糖铝灌肠（2 g）+口服安慰剂，对照组为强的松灌肠+口服柳氮磺胺吡啶，连续治疗4 周，结果显示硫糖铝较激素联合非甾体类抗炎药有更高的临床缓解率和内镜愈合率。硫糖铝不仅用于治疗急慢性放射性肠炎，还能明显预防放射性肠损伤的发生[16]。

1.2.2 福尔马林 福尔马林通过蛋白凝固作用损伤小血管用于治疗出血性放射性肠损伤。有研究显示其应答率高达80%～100%[17]。福尔马林使用浓度为4%～10%，其可以通过直接灌注或通过内镜下灌注，但是需要警惕的是福尔马林局部治疗可能出现比较严重的并发症，包括严重疼痛、结肠炎、穿孔、狭窄、溃疡或肛门失禁等。有报道发生严重并发症的概率为1%～7%，因此临床应用时需谨慎，特别是对于有瘘和深溃疡的患者。

1.2.3 其他药物 前述激素、抗生素、非甾体类消炎药也可用于灌肠，另外促进肠道黏膜修复的生长因子和谷氨酰胺灌肠液有利于促进肠道损伤修复的速度。放射性肠损伤患者常合并有多种症状，单一药物治疗往往不能控制多种症状，上述灌肠药若联合应用疗效可能会更佳，临床上常使用多种药物混合的复合灌肠药物，但配方不近相同。

1.3 预防用药

放射性肠损伤一旦发生，治疗棘手、治疗时间长，因此预防放射性肠损伤的发生，或减轻损伤的程度显得尤为重要。现代的放疗技术已明显减少了放疗不良反应，但放射性肠损伤仍然是盆腔放疗受到挑战的争议领域[1]。除了物理技术的进步，药物性预防是研究最多的方案。

细胞保护剂氨璘汀是被研究最多的抗辐射损伤的保护剂，用于减轻各种恶性肿瘤放化疗的不良反应，放疗前15 min 静脉注射使用时对正常细胞具有选择性保护作用。肿瘤支持治疗多国学会（MASCC）/国际口腔肿瘤学会（ISOO）的胃肠道黏膜炎临床实践推荐使用氨磷汀预防急性放射性直肠损伤[18]。但是，氨磷汀本身的毒性和用药的时间限制，使得在临床应用过程中受到一定限制。此外，益生菌和硫糖铝灌肠等治疗放射性肠损伤的药物也可能有一定的预防作用，但各研究的结论不一致，需要进一步验证。本课题组正在进行一项“GM-CSF 对比硫糖铝预防放射性直肠炎的前瞻性、多中心、随机对照临床研究”，希望能为预防放射性肠损伤带来更好的证据。

2 营养状态和心理状态的评估和干预

肿瘤患者大多伴有营养不良，消化道肿瘤更容易出现营养不良问题。慢性放射性肠损伤的患者肠道的出血和狭窄导致营养的丢失和吸收障碍，导致营养不良的发生风险非常高[19]。有报道10%～20%肿瘤患者死于营养不良而非肿瘤本身[20]，因此患者在肿瘤治疗和放射性肠损伤治疗过程中的全程营养评估非常重要。用来营养筛查的量表和评估方法有多种，包括膳食调查、体格检查、实验室检查、临床症状和影像学评估等。欧洲临床营养和代谢协会（ESPEN）对于肿瘤患者治疗过程中的营养评估和干预进行详细的推荐[20]。营养风险筛查2002（Nutritional Risk Screening 2002，NRS-2002）和营养不良通用筛查工具（Malnutrition Universal Screen Tool，MUST）是两个常用的营养风险筛查工具[21]。在治疗过程中对患者进行饮食指导和营养干预。同时一些不良的生活习惯也可能导致放射性肠损伤的加重，如存在烟酒史等[22]，因此要向患者宣教养成好的生活习惯。

患肿瘤会引发患者的焦虑、抑郁等精神心理障碍，而心理状态也会引发或加重躯体症状[23]。患者的精神心理状态评估在临床上通常被忽略，或者缺乏规范的评估和干预，患者在经历了多次抗肿瘤治疗后又出现严重的放射性肠损伤症状甚至严重的晚期并发症，对其身心产生巨大的影响[24]。应积极多次与患者沟通，治疗前和治疗过程中应反复告知患者及家属治疗过程中及治疗后可能出现的常见不良反应，使其充分了解，缓解患者和家属在出现放射性肠炎后的紧张和焦虑，避免不良心理状态的出现和加重，顺利配合、完成放疗疗程。临床上可采用SOMA 自评量表和GAD-7等自评量表评估患者的精神心理状态及躯体症状，以准确规范地评估患者的心理状态，及时进行干预[25-26]。

3 菌群移植

肠道接受放疗后，肠道微生物的种类和数量发生变化与放疗损伤相关[27-29]。粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）是将特定人群粪便菌群通过一定方式转移至患者体内，进而调节肠道菌群以达到治疗目的的方法。菌群移植被用于多种疾病的治疗，包括消化道疾病和非消化道疾病，如炎症性肠病和自闭症等。一些小样本的研究将菌群移植用于治疗放射性直肠损伤，Ding 等[30]报道了5 例放射性肠损伤患者在接受FMT 治疗后，其中3 例患者的症状得到显著改善，且治疗安全性高，无明显不良反应。李宁等[31]报道了2 010 例肠道疾病患者的菌群移植治疗效果，其中127 例为放射性肠道损伤的患者，接受FMT 治疗后3、12 和36 个月时，临床改善率和治愈率分别达80%、70% 和60%。FMT 用于治疗放射性直肠损伤呈现出较好的效果，但是尚处于初步阶段，研究较少，菌群供体的选择、给药途径、不良反应以及治疗的稳定性需要更多的研究。

4 内镜治疗和手术治疗

内镜治疗对于出血性放射性肠损伤有较好的效果，主要采用的是氩离子凝固术（argon plasma coagulation，APC），通过电凝达到止血的目的，对于出血严重的可能需要多次治疗。APC 常见的治疗并发症有疼痛、黏液分泌和溃疡，尤其是靠近齿状线的部分神经分布丰富，疼痛感更强烈，少数患者会出现瘘、狭窄和穿孔的严重并发症。临床上常用于局部和全身止血药效果不好的严重出血者，需警惕治疗相关不良反应。其他的内镜治疗手段包括双极电凝、内镜射频消融等。

外科手术是放射性肠损伤的治疗手段之一，当慢性肠损伤出现严重肠梗阻、瘘、狭窄和肠穿孔以及顽固性大量出血且内科治疗无效时，需要考虑外科的尽早干预。手术方式包括肠段切除、造瘘和修补术，根据患者出现的损伤类型选择手术方式。出现严重慢性肠损伤的患者往往合并盆腔的纤维化、黏连和肠管缺血等复杂情况，增加手术的难度，需兼顾手术的安全性和患者生存质量的改善。

综上所述，放射性肠损伤的处理流程见图1。

图1 放射性肠损伤的处理流程

5 结语与展望

放射性肠道损伤是腹盆腔放疗常见的不良反应，以对症支持治疗为主。本文主要针对慢性的肠损伤的支持治疗和全身全程管理进行进展的梳理，主要包括药物治疗、营养支持和心理干预，其中对症支持治疗的药物对于急性、慢性肠损伤均有一定作用，在一些严重和急症的患者中需要内镜和手术的干预。目前的治疗推荐多来自小样本的研究结果，缺乏大型高级别的研究证据统一规范治疗。如何预防放射性肠损伤的发生和减轻损伤的程度值得进一步探索，需要更多的大型多中心随机对照临床研究证实最优的预防和治疗方案。新型的预防和治疗性药物的开发和临床验证，以及菌群移植等新的治疗手段有望为患者带来更多的希望。