随机单盲试验内外同治法治疗慢性阻塞性肺病稳定期患者疗效研究

张善芳 钱叶长 梁薇 危蕾 刘芳英 李莉 马伟 申燕华 王众福 张秀莲 杭宇

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive Pulmonary disease，COPD)在我国发病人数较多，GOLD指南明确提出稳定期干预是预防和治疗COPD的关键环节，强调中西医结合对慢性病的治疗有一定的优势，可采用中药、针刺、穴位埋线、艾灸等多种手段[1,2]。研究显示，对COPD稳定期患者采用穴位埋线治疗有效，但尚不能完全控制急性发作[3]。因此，我们在穴位埋线的基础上，联合补肺益肾汤治疗，观察内外同治法对COPD稳定期患者的疗效，并在此基础上探讨联合治疗对COPD患者炎性因子及免疫机制的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019年5月至2020年12月我院门诊收治的患者120例，随机分为3组。试验组40例，脱落3例(主动退出)，完成37例，男26例，女11例；平均年龄(72.33±5.94)岁。安慰剂组40例，脱落5例(主动退出)，完成35例，男25例，女10例；平均年龄(71.58±7.05)岁。对照组40例，脱落6例，完成34例，男24例，女10例；平均年龄(72.16±3.95)岁。试验组GOLD分组：3级28例，4级9例；安慰剂组GOLD分组：3级30例，4级5例；对照组GOLD分组：3级27例，4级7例。3组一般资料具有可比性。

1.2 病例选择标准 采用辩证结合法，西医诊断标准为：COPD诊断标准参照《2020版慢性阻塞性肺疾病诊断、处理和指南的全球策略》[1]，选择COPD疾病稳定期且综合评估分组为GOLD 3～4级、症状严重程度和急性加重风险为 D 组；同时符合中医诊断标准为：中医证候属“肺胀病”肺肾气虚型证候[3]。60岁≤年龄≤80岁，性别不限。

1.3 方法 3组患者依据《2020版慢性阻塞性肺疾病诊断、处理和指南的全球策略》[1]均给予常规西医治疗，戒烟，予沙美特罗替卡松粉吸入剂(舒利迭，葛兰素史克制药公司)50/250 μg一吸，2次/d。按照随机分为试验组、安慰剂组和对照组，试验组予以穴位埋线联合补肺补肺益肾汤治疗，安慰剂组予以穴位埋线联合安慰剂治疗，对照组予西医常规治疗。穴位埋线取穴双侧肺俞、脾俞、肾俞、足三里、丰隆穴，埋线治疗每2周1次，连续2个月，共4次。补肺益肾汤成分：党参、黄芪、熟地黄、五味子、紫菀、桑白皮、沉香、半夏、陈皮、茯苓、炙甘草等，委托江苏天阴天江药业制备成颗粒剂，每次1剂，1次/d，连续服用8周。安慰剂为10%补肺益肾汤的原材料制备，应用赋形剂、矫色剂和矫味剂等使其形、色、气、味与补肺益肾汤相似。

1.4 观察指标 (1)中医证候临床疗效：依据2002年版《中药新药临床研究指导原则》(试行)[4]：临床症候观察主证项目：咳嗽、咯痰、喘息、哮鸣、气短，分别记分为0、2、4、8分。(2)3组治疗前后CAT评分。(3)3组治疗前后Th17、Treg、TNF-α和IL-8水平。

2 结果

2.1 3组治疗前后主证各项目比较 治疗前3组主证各分级积分差异无统计学意义(P>0.05)。试验组和安慰剂组治疗后咳嗽、咯痰、喘息、哮鸣症状改变差异有统计学意义(P<0.05)；对照组治疗后咳嗽、咯痰、喘息、哮鸣症状改变差异无统计学意义(P>0.05)。试验组优于安慰剂组(P<0.05)，安慰剂组优于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 3组治疗前后主证各项比较 分,

2.2 3组CAT评分比较 治疗前3组CAT评分无差异(P>0.05)。试验组和安慰剂组治疗后CAT评分改变差异有统计学意义(P<0.05)；对照组治疗后CAT评分改变无差异(P>0.05)。组间比较，试验组优于安慰剂组(P<0.05)，安慰剂组优于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 3组治疗前后CAT评分比较 分,

2.3 3组治疗前后Treg、Th17、TNF-α、IL-8比较 治疗前3组Treg、Th17、TNF-α、IL-8无差异(P>0.05)。试验组和安慰剂组治疗后Treg、Th17、TNF-α、IL-8改变差异有统计学意义(P<0.05)；对照组治疗后Treg、Th17、TNF-α、IL-8改变无差异(P>0.05)。组间比较，试验组优于安慰剂组(P<0.05)，安慰剂组优于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 3组治疗前后Treg、Th17、TNF-α、IL-8水平比较

3 讨论

3.1 肺肾气虚是肺胀病稳定期的主要病机 COPD在中医范畴属于“肺胀病”，稳定期的病症主要表现为虚证，本虚标实是本病的病理特征，正气虚衰是本虚的综合反映。病性虚实夹杂，痰浊、水饮、血瘀相互影响，日久肺、脾、肾诸脏受损[5]。根据中医“急则治标，缓则治本”的治疗原则，COPD稳定期的治疗重点在于补益肺肾。《类证治裁》云:“肺为气之主，肾为气之根，肺主出气，肾主纳气，阴阳相交，呼吸乃和，若出纳升降失常，斯喘作焉。”呼吸运动虽为肺所主，但需要肾的纳气功能协助才能使肺吸入之清气下归于肾而为人体所用。久病咳喘，由肺及肾，肾气亏虚，摄纳无权，气不归元，症见呼吸浅表，呼多吸少，气不得续，动则喘甚。肺为肾之母，肺病咳喘日久，迁延不愈，子耗母气，随着本病的发展，患者肺功能严重下降符合肾不纳气、肺肾二脏俱虚的表现，呼气时间延长、呼气末肺容积和残气量、功能残气量等增加符合[6]。因此，中医治疗COPD稳定期患者应以扶正固本为主，通过对肺、脾、肾之虚进行补益，施以温阳化瘀、通腑平喘、清热化痰、活血化瘀的方法从而达到治疗效果。

3.2 穴位埋线具有补肺益肾、肃降肺气的作用 埋线治疗慢性支气管炎的研究，从20世纪60年代起已有报告病例，因其方法简便、不良反应小、疗效显著、有效治疗时间长的特点，成为针灸疗法的一个独立分支。穴位埋线为祖国医学“中医外治法”的传承[7]，清朝吴师机《理瀹骈文》记载“外治之理即内治之理，外治之药即内治之药。所异者，法耳。”，而“五脏之系咸在于背，脏腑十二腧皆在于背，其穴并可入邪，故脏腑病皆可治背。前与后，腧募亦相应，故心腹之病皆可兼治背。”，近年来穴位埋线治疗肺气虚型肺胀病疗效明确[8,9]，且不良反应报道较少，故而穴位埋线为治疗COPD的一种安全有效方法。COPD发病过程为肺气虚至脾气虚，脾气虚至肾气虚，肾气虚导致阴阳两虚，本试验埋线穴位采用肺腧、脾俞、肾俞、足三里、丰隆穴，具有补肺益肾、肃降肺气的作用，以中医理论为基础，以整体为概念，通过体表的腧穴与经络脏腑的特定关系，辩证治疗，从而达到内病外治的目的[10]。

3.3 补肺益肾汤有补肺纳肾，降气平喘的作用 五行中肺为金，肾为水，脾为土，金生水，水涵木。肺久病必虚，金不生水，故出现肾虚。补肺益肾汤是以上海市名中医邵长荣教授长期应用于临床的经验方补肾纳气方为基础加减化裁而来[11]，在我院中医科门诊已经使用10年，治疗肺肾气虚型稳定期慢性阻塞性肺疾病取得较好的疗效。党参、熟地黄为君，党参是临床上最为常用传统补气药之一，每用于慢性虚损性疾病，功效稍弱于人参，但价格便宜，具有补益脾肺，益气补血，生津的功效，熟地黄滋肾填精，二药相合共达益气养阴；黄芪、半夏、茯苓、桑白皮、紫菀为臣，黄芪益气补肺，紫菀、桑白皮消痰止咳、降气平喘；半夏、陈皮、茯苓燥湿化痰、止咳利气;佐以五味子敛肺滋肾，炙甘草为使，调和诸药达到补肺益肾、化痰降气之功。全方药物配伍得当，既有温补肾阳之品，又有收敛肺气之药，肺肾兼顾，补肾纳气，敛肺止咳，共奏肺肾同补之效。

3.4 内外同治可提高COPD患者免疫应答、降低炎性反应 COPD的发病与气道炎症、蛋白酶及抗蛋白酶失衡、氧化应激、自主神经功能失衡、营养不良、气候变化等机制有关,但具体机制尚不清楚[12]。近年来,免疫因素成为COPD发病机制的研究热点,固有免疫、获得性免疫、T细胞介导的免疫失衡及自身免疫在COPD的发病机制中发挥着重要作用,免疫反应与慢性炎症相互作用,最终导致COPD的发生发展[13]。

本研究显示试验组、安慰剂组治疗后咳嗽、咯痰、喘息、哮鸣症状、CAT评分较治疗前有统计学差异(P<0.05)，而对照组无统计学差异(P>0.05)；组间比较试验组与安慰剂组差值有统计学差异，试验组优于安慰剂组(P<0.05)。本研究从中医证候临床疗效及西医CAT评分双重角度观察比较内外同治法对COPD患者咳嗽、咯痰、喘息、哮鸣、活动耐量、心理、睡眠、胸闷等临床症状的疗效，证实内外同治可减少急性发作，保护肺功能，缓解症状，提高运动耐量，改善健康状况，防治合并症。安慰剂组较对照组有效，显示单纯穴位埋线仍是一种安全有效的治疗方法，埋线联合补肺益肾汤治疗效果更佳。

本研究显示试验组、安慰剂组Treg、Th17、TNF-α、IL-8较治疗前比较差异有统计学差异(P<0.05)，对照组无统计学意义(P>0.05)，组间比较试验组较安慰剂组差异有统计学意义(P<0.05)，试验组优于安慰剂、对照组。埋线治疗融合针刺、放血、留针、软化、分解、液化、吸收的一系列过程，从现代医学角度分析是异性蛋白在人体内产生的一种变态反应[14]。穴位区富含细胞感受器、游离神经末梢，针刺入穴位直接刺中微细血管，引起局部轻微的出血，这种刺激也可使分布于穴区的炎症被激活产生免疫效应，激活的细胞会释放P物质、组织胺、5-羟色胺、缓激肽等血管活性物质，进而扩张毛细血管及微静脉，增加血管通透性，引起组织液渗出，启动免疫反应[15]。研究显示，穴位埋线可通过增强Th1和Treg的活性来减轻哮喘气道炎症，调节哮喘小鼠CD4+T细胞亚型的平衡[16]。研究表明，补肺益肾汤在治疗肺胀病方面具有良好的临床疗效，同时可以调节患者免疫功能[17]。本研究应用埋线治疗产生刺激激发免疫应答，补肺益肾汤以扶正固本为主，通过对肺、脾、肾之虚进行补益，施以温阳化瘀、通腑平喘、清热化痰、活血化瘀的方法从而达到理想的治疗效果，降低了炎性因子，调节了免疫功能。

综上所述，内外同治法治疗COPD稳定期具有良好的临床疗效，可降低炎性因子，调节患者免疫失衡，对于肺胀病的防治具有重要的指导意义。