陈志英 于春燕 闫冀焕 李妍
总胆汁酸(total bile acid,TBA)是胆固醇在肝脏分解及肠肝循环中的一组代谢产物。正常孕妇的血清TBA维持在较低水平,当孕妇体内存在较高水平的TBA,则会沉积于胎盘绒毛表面,引发血管痉挛收缩,胎盘血流异常,合并TBA本身的毒性作用,可能导致胎儿急性缺氧,甚至出现胎儿宫内窘迫和早产[1]。TBA常作为妊娠肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)的诊断和判断病情严重程度的指标[2]。诊断单纯ICP常排除乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染,而临床实际诊疗中,HBV感染孕妇同样也会发生TBA升高,并且对胎儿的安全造成威胁。本研究探讨慢性HBV感染孕妇TBA升高的临床特点和危险因素,并分析HBeAg对TBA升高的影响,报告如下。
1.1 一般资料 回顾性分析2018年6月至2021年3月在石家庄市妇幼保健院进行规范产前检查并分娩的慢性HBV感染孕妇共4 979例,其中符合本研究标准的妊娠期血清TBA升高孕妇114例作为病例组。纳入标准:(1)妊娠合并慢性HBV感染;(2)单胎孕妇;(3)妊娠期至少2次连续检测TBA>10 mol/L。排除标准:(1)存在心脏、肾脏、肺部或其他系统严重疾病者;(2)EB病毒、巨细胞病毒、丙型肝炎病毒或其他非乙型肝炎病毒感染孕妇;(3)其他肝胆系统疾病,包括药物性肝炎、妊娠期脂肪肝、自身免疫性肝炎、胆石症等。同时随机选取114例同期TBA正常的慢性HBV感染孕妇作为对照组。纳入标准:(1)单胎HBV感染孕妇;(2)全孕期未发生TBA升高。排除标准同病例组。
1.2 仪器与试剂 HBV血清学标志物采用雅培i2000微粒子化学发光分析仪测定,试剂购自雅培公司,阳性标准:HBsAg≥0.05 U/ml,HBeAg≥1.00 S/CO。孕妇的血清生化指标检测采用雅培C16000全自动生化分析仪。试剂购自中生北控生物工程有限公司。丙氨酸氨基转移酶(ALT)参考区间7~40 U/L,天冬氨酸氨基转移酶(AST)参考区间13~35 U/L,γ-谷氨酰基转移酶(GGT)参考区间7~45 U/L,总胆汁酸(TBA)参考区间0~10 mol/L。总胆红素(TBIL)参考区间3.4~20.5 mol/L。
1.3 方法 收集2组孕妇的临床资料及实验室数据,临床资料包括孕妇的年龄、产次等基本资料以及是否合并妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、妊娠期亚临床甲状腺功能减退等。实验室指标包括血清免疫学指标HBsAg和HBeAg,以及血清生化指标包括TBA、ALT、AST、GGT、TBIL、总胆固醇(CHO)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C),记录肝功能异常发生孕周和TBA首次升高时间等。分析HBV感染孕妇TBA升高的临床特点及与上述指标的关系,并比较HBeAg阳性和HBeAg阴性孕妇发生TBA升高的临床和血清学特点。对照组的实验室数据获取与病例组的孕周一致,以排除不同孕期生化指标变化的影响。血清学指标中TBA、ALT、AST、GGT以患者的空腹最高值进行比较。10 mol/L 2.1 入组情况 就诊并分娩的慢性HBV感染孕妇共4 979例,其中TBA升高孕妇114例,TBA升高发生率为2.29%。所有HBV感染孕妇中,HBeAg阳性孕妇1 710 例,HBeAg阴性孕妇3 269例。HBeAg阳性孕妇中TBA升高62例,发生率为3.63%(62/1 710),HBeAg阴性孕妇中TBA升高52例,发生率为1.59%(52/3 269)。 2.2 2组相关数据的单因素比较 病例组ALT、AST水平以及高龄孕妇比例明显高于对照组,HDL-C水平明显低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。2组CHO、TG水平及合并妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、妊娠期亚临床甲状腺功能减退的比率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。 表1 2组单因素比较 2.3 慢性HBV感染孕妇TBA升高的临床特点 慢性HBV感染孕妇发生TBA 升高平均年龄(30.31±4.53)岁,高龄(≥35岁)孕妇占19.30%。TBA平均发生孕周为(27.32±8.82)周,35.09%(40/114)的孕妇发生TBA重度升高。57.02%(65/114)的孕妇合并肝损伤,13.16%(15/114)的孕妇合并TBIL升高,17.54%(20/114)的孕妇合并GGT升高。见表2。 表2 慢性HBV感染孕妇TBA升高的临床特点 2.4 HBV感染孕妇TBA升高的危险因素 以TBA是否升高为因变量,以表2中有统计学意义的高龄、ALT、AST、HDL-C为自变量,二元Logistic回归方程分析发现,高龄、ALT、AST为TBA升高的独立危险因素(OR值为2.806、1.031、1.038),HDL-C为其保护因素(OR值为0.418)。见表3。 表3 HBV感染孕妇合并TBA升高的危险因素 2.5 HBeAg阳性与HBeAg阴性孕妇临床和血清学特点比较 病例组中HBeAg阳性孕妇62例,HBeAg阴性孕妇52例,2组孕妇的空腹最高TBA水平以及合并GGT升高、TBIL升高、TBA重度升高的比例比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。2组孕妇的年龄、ALT和AST水平、合并ALT和AST升高的比例以及TBA初始升高孕周比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。 表4 HBeAg阳性与HBeAg阴性孕妇妊娠期临床和血清学特点比较 血清TBA水平是胆汁淤积的重要实验室诊断证据。目前认为,ICP患者的TBA水平显著高于正常孕妇,不伴转氨酶升高的TBA升高也可对ICP做出诊断,并能评价ICP的严重程度[3]。有研究认为,TBA升高与胎儿的不良妊娠结局有关,且TBA重度升高的孕妇,其胎儿宫内窘迫、自发性早产、胎粪污染羊水、围产期死亡的风险增加[4]。因此,探讨HBV感染孕妇TBA升高的危险因素具有重要的临床意义。 有关妊娠期TBA升高的风险因素的研究多数来自于单纯ICP。研究显示,≥35岁的高龄孕妇ICP发病率更高,且经回归分析发现,高龄是ICP发生的危险因素[5]。本研究中合并HBV感染的孕妇,结论一样。也有研究认为,TBA升高与脂类代谢有关,患者的CHO、TG水平高于非胆汁淤积孕妇[6]。本研究中,血清CHO、TG水平升高并非妊娠期TBA升高的危险因素,可能的解释为HBV感染的影响。有研究表明,慢性HBV感染患者的胆固醇水平与肝脏炎症和纤维化阶段呈负相关,而年龄、总胆汁酸等与其呈正相关[7]。 本研究中,HBV 感染孕妇合并TBA升高比例为2.29%,由于未设置非HBV感染对照组以及ICP的地域分布差异,无法比较是否高于本地域非HBV感染孕妇。不过,流行病学调查显示,我国ICP的发病率为1.2%[8],本研究中胆汁淤积的发病率高于此水平。以往有研究表明,HBV感染可增加妊娠期胆汁淤积的发生风险,并且在 HBV感染和胆汁淤积的双重作用下,胎儿的不良围产期结局风险显著增加[9,10]。关于其机制的研究,现普遍认为,HBV 感染后肝脏即存在一定程度的局灶性炎症、非特异炎性反应及纤维化改变,这为胆汁淤积的发病提供了病理基础。也有研究发现,钠-牛磺胆酸盐共转运多肽(NTCP)既是肝细胞从血浆中摄取胆汁酸的主要肝转运蛋白,也是HBV感染肝细胞的功能性受体[11]。因此,HBV通过影响TBA的运输代谢从而增加胆汁淤积的发生风险。 ALT和AST是肝损伤的敏感指标。本研究发现,HBV感染合并TBA升高孕妇57.02%合并ALT的异常,64.91%合并AST异常,并发现TBA的升高晚于ALT和AST升高,提示此部分的TBA升高由肝损伤所致。本研究认为,肝损伤是HBV感染孕妇TBA升高的独立危险因素。大多数的HBV感染育龄期女性处于免疫耐受期,而妊娠期为了适应胎儿生长,正常的生理状况会发生适应性变化,肝脏负荷增加,并且随着孕周增加,机体内逐渐增高的雌激素需经肝脏代谢和灭活,同时胎儿的代谢和排毒也需由母体的肝脏来完成。因此,免疫耐受期的HBV 感染孕妇可能出现肝炎发作。肝损伤影响胆汁酸的排泄,使胆汁淤积;而胆汁淤积也会加重肝脏负担,两者相互影响,进一步加重病情。也有研究发现,肝损伤也会导致雌激素的代谢异常,雌激素的升高引起胆酸转运蛋白的合成受阻,胆盐输出障碍,从而引起胆汁淤积[12]。 本研究显示,HBeAg阳性孕妇中TBA升高发生率为3.63%,BeAg阴性孕妇TBA升高发生率1.59%,HBeAg阳性孕妇TBA初始升高孕周早于HBeAg阴性孕妇。Cai等[12]研究不仅发现HBsAg携带者状态与胆汁淤积的较高风险相关,而且还发现,HBeAg阳性者中ALT异常水平的百分比高于HBeAg阴性患者中ALT异常的百分比,并且HBeAg的阳性状态也与胆汁淤积的风险增加相关。本研究中,HBeAg阳性TBA水平虽然高于HBeAg阴性,但未出现统计学差异,不过2组的ALT和AST水平以及合并ALT、AST升高的比例差异显著,与Cai等[12]研究一致。这可能与HBeAg阳性者病毒的主动复制有关。慢性 HBV的感染是病毒复制和宿主免疫系统的相互作用的动态过程。与HBeAg阴性者相比,HBeAg阳性者在免疫清除期表现出较轻的组织学活动,并且突变更少,由此推测 HBeAg通过免疫反应增加HBV对胆汁酸代谢的影响,从而增加了胆汁淤积的风险。本研究还发现HBeAg阴性孕妇年龄高于HBeAg阳性,其原因有待进一步研究,可能与回顾性研究病例的选择有关,也可能提示二者TBA升高的机制存在不同。 综上所述,孕妇高龄和肝损伤可增加HBV感染孕妇的TBA升高的风险,并且HBeAg阳性孕妇较早发生TBA的升高。因此,应加强此部分孕妇妊娠期肝功能和TBA的监测,及早发现异常,做出诊断,以避免不良妊娠结局的发生。2 结果
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