地氯雷他定联合连花清瘟对过敏性鼻炎患儿及血清炎性因子、黏附因子及生活质量的影响

孙景元 刘启云 温雪菲 王小雅 张亮 张铁城 孙守军 尚建华 陈彩莲

据统计，过敏性鼻炎(anaphylactic rhinitis，AR)影响全球10%～40%的人口，随着工业化程度的进展，AR的发病率呈逐年增加趋势，给患者带来沉重的医疗和经济负担[1,2]。AR又称变应性鼻炎，主要是指个体接触特应性变应原后引起的鼻黏膜非感染性炎症性疾病。AR的症状表现为鼻塞、流涕、鼻痒和打喷嚏，一些患者也会出现鼻后滴漏、眼睛发痒/发红的症状[3]。特应性个体(过敏体质)、特异性抗原导致机体的免疫反应和特应性个体和特异性抗原的结合是AR的3个重要原因[4]。临床上AR根据症状是否随季节而变化可分为季节性AR和常年性AR；根据病程分类可分为间歇性(指症状发生数<4 d/周或病程<4周)和持续性(症状发生的天数≥4 d/周或病程≥4周)；此外根据症状不同AR又可分为喷嚏及流涕型以及鼻塞型等。过敏原在环境中的浓度随季节变动是导致这一现象的主要原因，目前临床上针对AR的药物(如抗组胺药、抗IgE抗体药等)治疗主要集中在调节患者免疫功能的失衡，虽取得一定成效但普遍存在不良反应、短期内易复发等缺点[5]。近年来中医药在AR治疗方面以其疗效好、不良反应少等优点受临床关注。中医认为AR发病是由于肺脾气虚导致[6]。本研究通过地氯雷他定联合莲花清瘟颗粒对过敏性鼻炎患者的疗效及对血清炎性因子、黏附因子及患者生活质量的影响，以期为AR临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年6月至2021年6月保定市儿童医院收治的AR患者102例，随机分为2组，对照组51例，年龄3～12岁，平均年龄(7.04±1.24)岁；病程3～46个月，平均(32.15±6.80)个月。观察组51例，年龄3～11岁，平均年龄(6.94±1.52)岁；病程3～44个月，平均(33.25±5.62)个月。2组患者年龄、病程比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究符合《赫尔辛基宣言》伦理学要求并经医院伦理委员会批准。

1.2 标准

1.2.1 诊断标准：①西医诊断标准符合中华医学会2015年版《变应性鼻炎诊断和治疗指南》中相关诊断标准[7]。②中医诊断标准参照《中医耳鼻咽喉科学》[8]，辨证为肺脾两虚型。主症为鼻痒、鼻塞、鼻流清涕、喷嚏；次症为短气乏力、痰多清稀、畏风、自汗、纳食减少。舌脉：舌质淡，苔薄白，脉弦涩。

1.2.2 纳入标准：①符合中西医诊断标准；②年龄3～12岁；③入选前1个月内未服用抗过敏等药物；④患者依从性好，且家属知情同意。

1.2.3 排除标准：①伴有哮喘、肺炎等；②严重心、肝、肾功能不全者；③对治疗药物过敏患者；④实验期间依从性差患者。

1.3 治疗方法 对照组给予地氯雷他定(海南普利制药股份有限公司)治疗，按照不同年龄段给药，1～5岁儿童：口服，1次/d，每次半袋(1.25 mg)。6～11岁儿童：口服，1次/d，每次1袋。成人和青少年(≥12岁)：口服，1次/d，每次2袋。观察组在对照组基础上加用连花清瘟颗粒(北京以岭药业有限公司)，按照不同年龄段给药，3～6岁儿童：口服3 g，3次/d；7～9岁儿童：口服4.5 g，3次/d；≥10岁：口服6 g，3次/d；<3岁儿童酌情减量。2组均连续治疗4周。

1.4 观察指标 (1)中医证候积分：治疗前后，参照《中药新药临床研究指导原则》[12]，根据症状轻重，中医证候每项指标(包括主症、次症)分别记0～3分。分数(主、次症积分之和)越高，症状越重。(2)血清炎性因子：2组患者分别于治疗前、后，静脉采血5 ml，3 500 r/min离心分离血清，并置于-20℃保存待测。严格按照操作说明，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清中IL-1β、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α含量。(3)血清黏附因子：样本预处理同上，采用ELISA法检测血清中sICAM-1、sVCAM-1、sE-selectin含量。(4)鼻炎生活质量评分(RQLQ)：采用RQLQ量表评估患者生活质量改善情况。该量表由28个项目构成，根据测试者的情况(睡眠、情感、鼻部症状、社交活动等)采用0～6分(未影响：0分；几乎不受影响：1分；稍受影响：2分；轻度影响：3分；中度影响：4分；重度影响：5分；极重影响：6分)评分法。

1.5 疗效评价 治疗4周后，参考《过敏性鼻炎诊断和治疗指南》评定临床疗效，疗效评价计算方法：(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分×100%。疗效评定分为3个等级：显效为>66%，有效为：26%～65%，无效为：<26%。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.6 安全评价 统计2组患者治疗期间安全性，主要包括肠胃不适、鼻黏膜出血等不良反应发生情况。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后中医证候总积分比较 治疗前，2组患者中医证候积分差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组患者中医证候总积分均较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)，且观察组中医证候积分显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者治疗前后中医证候积分比较 n=51,分,

2.2 2组患者治疗前后血清炎性因子比较 治疗前，2组患者IL-1β、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组患者IL-1β、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α水平均显著低于治疗前(P<0.05)，且观察组上述指标水平显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后血清炎性因子比较

2.3 2组患者治疗前后血清黏附因子比较 治疗前，2组患者sICAM-1、sVCAM-1、sE-selectin水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组患者sICAM-1、sVCAM-1、sE-selectin水平均较治疗前显著降低(P<0.05)，且观察组上述指标水平显著低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗前后血清黏附因子比较

2.4 2组患者治疗后鼻炎生活质量评分比较 治疗前，2组患者RQLQ评分无显著性差异(P>0.05)。治疗后，2组患者RQLQ得分均较治疗前显著降低(P<0.05)。且观察组RQLQ得分水平显著高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者治疗后鼻炎生活质量评分比较 n=51,分，

2.5 2组患者疗效比较 观察组总有效率为90.2%显著高于对照组的78.4%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组患者疗效比较 n=51,例(%)

2.6 2组患者安全性评价 2组患者在治疗期间均未报告严重不良反应事件。

3 讨论

流行病学研究表明，AR的患病率在较发达国家中逐渐增加，目前影响全球10%～40%的成人和2%～25%的儿童[9]。随着经济的快速发展和在城市化、饮食习惯方面的变化，近年来AR发病率在包括中国在内的发展中国家中呈上升趋势。此外，空气污染物水平显著增加和气候变化对呼吸系统疾病患病率增加的潜在影响也不容忽视[10]。

AR主要是由IgE介导的鼻黏膜炎性疾病，其病理机制可能与机体受过敏原刺激后免疫细胞分泌失衡有关。IgE抗体是免疫系统的Th2的基本组成部分，是人体抵御蠕虫感染或其他多细胞寄生虫的一种手段。在特应性受试者中，Th2免疫途径被促进产生对来自动物、霉菌和植物花粉的过敏性蛋白质的免疫反应。过敏原蛋白在鼻黏膜屏障处由免疫系统的特化细胞处理，从而产生IgE抗体[11]。在包括致敏、早期和晚期反应在内的一系列时间依赖性阶段中，这些效应细胞类型、介质和细胞信号分子在复杂的相互作用网络中起作用，导致AR的特定症状和炎症形态[12,13]。辅助性T细胞在免疫应答的调节和免疫相关疾病的发病机制中起着重要作用[14,15]。Th1和Th2细胞通过分泌相应的细胞因子参与免疫应答。正常情况下，Th1、Th2细胞对人体有重要的保护作用，但一旦它们与分泌的细胞因子失衡，极有可能引发一系列过敏性疾病[16]。研究表明，AR的发生与Th1细胞分泌的INF-γ、IL-2的减少以及Th2细胞分泌的IgE、IL-4、IL-6的增加直接相关[17]。IgE介导的鼻黏膜非感染性反应是AR的重要原因，IL-10和TNF-α在体液免疫反应和AR的发病机制中也发挥重要作用[18]。IgE和炎性因子TNF-α、IL-4、IL-6、IL-10的表达增加是AR发生发展过程中重要的炎性因子，其表达水平与病情严重程度密切相关[19]。研究证实，在AR中细胞免疫粘附功能的降低被认为是包括AR在内的各种免疫相关疾病发病的重要基础[20]。研究表明，AR患者鼻黏膜组织中血管内皮细胞、腺细胞、黏膜下淋巴细胞和嗜酸性粒细胞中炎性细胞粘附分子(CAMs)的表达明显高于健康对照组[21]。黏附分子可以从细胞表面被蛋白水解并释放到细胞外液中，形成血清可溶性 ICAM-1、sVCAM-1、sE-selectin等[22]。

组胺与H1受体的相互作用是早期过敏反应表现的主要原因，表现为流鼻涕、瘙痒和支气管平滑肌收缩。地氯雷他定是一种非镇静性的长效组胺拮抗剂，具有强效、选择性拮抗外周H1受体的作用。研究表明地氯雷他定具有抗过敏、抗组胺及抗炎作用[23]。口服后，地氯雷他定被有效地拒于中枢神经系统(CNS)之外，因此可选择性地阻断外周组胺H1受体。除抗组胺作用外，地氯雷他定还显示出抗过敏和抗炎作用。研究表明地氯雷他定可以抑制过敏性炎症初期及进展期的多个环节，同时抑制内皮细胞上黏附分子如选择蛋白P的表达[24]。目前临床上针对AR的药物(如抗组胺药、抗IgE抗体药等)治疗主要集中在调节患者免疫功能的失衡，虽取得一定成效但普遍存在不良反应、短期内易复发等缺点。

根据中医理论AR的病因和病机是由于脾肺气虚导致[25]。连花清瘟颗粒由连翘、金银花、炙麻黄、炒苦杏仁、石膏、板蓝根、绵马贯众、鱼腥草、广藿香、大黄、红景天、薄荷脑、甘草组成。方中连翘苦寒通降，清心火，透热达表；金银花甘寒清热解毒，疏散风热，两者相须为用清热解毒之力倍增，共为君药。此外连翘与金银花还具有抗炎、解热作用，对过敏性鼻炎疗效显著[26]。炙麻黄味辛发散，性温散寒，善于宣肺气、开腠理、透毛窍而发汗解表。石膏辛甘苦寒，清热泻火，与麻黄配伍一寒一热，一表一里，相制为用，宣肺而不助热，清肺而不留邪；此外石膏还具有显著抗病毒作用[27]。炒苦杏仁味苦微温，善肃降兼宣发肺气兼止咳平喘。苦杏仁苷有抗突变作用，所含蛋白质成分还有明显的抗炎及镇痛作用[28]。三药合用，清肺泻火，宣肺平喘，共为臣药。板蓝根苦寒，清热解毒，凉血利咽；药理研究表明板蓝根对多种革兰阳性菌、革兰阴性菌及流感病毒、腮腺病毒均有抑制作用，可增强免疫功能且有明显的解热效果[29]。绵马贯众味苦微寒，清泄苦寒，清热解毒，具有抗病毒以及镇痛、消炎等作用。鱼腥草苦寒泄降，清热解毒、排脓消痈，药理研究表明鱼腥草素对金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌、流感杆菌、伤寒杆菌以及结核杆菌等多种革兰阳性及阴性细菌，均有不同程度的抑制作用；此外其还有抗病毒作用，能增强白细胞吞噬能力，提高机体免疫力并有抗炎作用[30]。广藿香微温而不燥烈，芳香化湿，发散解表，药理研究表明其具有显著抑菌作用，可显著抑制白色念珠菌、新型隐球菌、金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌等生长[31]。薄荷脑辛凉，疏散风热，清咽利头目，具有显著促透皮吸收作用；大黄苦寒，通理泄热，药理研究表明大黄蒽醌对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、白喉杆菌、大肠杆菌等，均有不同程度的抑制作用；此外大黄对免疫功能有增强作用，能促进人T淋巴细胞转化，提高巨噬细胞的吞噬功能[32]。红景天甘寒，清热润肺止咳。诸药合用，清肺解毒，宣肺泄热，共为佐药。甘草甘平，调和诸药。全方配伍，辛凉宣泄，共奏清热解毒、宣肺泄热之功。

本研究结果显示，治疗后观察组患者中医证候积分、血清炎性因子IL-1β、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α水平、粘附因子sICAM-1、sVCAM-1、sE-selectin水平、生活质量评分等指标改善情况均显著优于对照组。且治疗后，观察组总有效率(90.2%)显著高于对照组(78.4%)，提示相较于单一疗法，地氯雷他定联合连花清瘟颗粒可更好缓解AR患者临床症状。

综上所述，地氯雷他定联合莲花清瘟颗粒可有效缓解小儿AR患者临床症状，有效抑制炎性反应，降低sICAM-1、sVCAM-1、sE-selectin水平，显著提高患者生活质量，且安全性高值得推广应用。