重症肌无力合并前纵隔肿物患者手术入路选择研究

潘祖林 梁丽静 陈何伟 冯书娈 乞国艳

重症肌无力(MG)是临床较少见的一种获得性自身免疫性疾病，与乙酰胆碱受体抗体相关。胸腺是人体重要的免疫器官，调节乙酰胆碱受体抗体的免疫应答，参与MG的发生及发展的过程[1]。胸腺瘤是前纵隔肿物中最常见的交界性肿瘤，临床常表现为以骨骼肌无力为主的重症肌无力[2]。纵隔肿物及全胸腺的扩大切除术是公认的治疗MG合并前纵隔肿物患者的治疗方法，而目前全国胸外科临床上常用的手术入路为正中开胸入路、肋间胸腔镜入路及剑突下胸腔镜入路三种。本研究通过重症肌无力诊疗中心对三种手术入路的临床各项资料比较，为重症肌无力合并前纵隔肿物患者的手术方案选择提供经验。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析石家庄市人民医院重症肌无力诊疗中心胸腺外科于2013年10月至2019年12月行前纵隔肿物切除+胸腺扩大切除术的重症肌无力合并前纵隔肿物患者186例。医院伦理委员会批准本研究豁免知情同意的申请。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①全身型重症肌无力患者；眼肌型重症肌无力患者经1年的内科药物治疗，效果不佳或者停药后再次复发者；②胸部CT提示肿物位于前纵隔者；③心、肺、肝、肾等重要脏器无严重的器质性病变者；④排除远处淋巴结、头颅及腹腔等其他远处部位转移患者。

1.2.2 排除标准：①合并多种全身型疾病患者，心肺等脏器功能差，无法耐受手术者；②高龄(>75岁)患者，身体虚弱、恶病质患者；③处于重症肌无力危象发作期患者；④合并妊娠、哺乳期者。

1.3 临床操作指征

1.3.1 拔除经口气管插管指征：①心率、血压、呼吸等生命体征平稳；②试停呼吸机>1 h，接3～5 L/min吸氧(氧浓度)，血氧饱和度维持>95%；③动脉血气分析提示：pH值≥7.30、PO2≥12 kPa、PCO2≤6.7 kPa[3]。

1.3.2 拔除胸腔闭式引流管指征：患者咳嗽及深吸气时胸腔引流瓶未见气泡溢出，24 h胸腔引流量少于100 ml，胸腔引流液颜色为淡血性或淡黄色，胸部正侧位CR片未见大量胸腔积液及明显液气平面。

1.3.3 术后转肌无力内科组标准：患者的生命体征平稳，已拔除胸腔闭式引流管，手术切口愈合较良好。

1.3.4 重症肌无力判定标准：典型的骨骼肌易疲劳，新斯的明试验阳性，乙酰胆碱受体抗体检测阳性，和(或)肌电图提示低频重复神经电刺激呈波幅递减>10%[4]。

1.4 疗效判定标准 (1)患者术后2周内进行术后近期缓解率的疗效评价，应用许贤豪等[5]重症肌无力的临床绝对与相对评分方法，有效：明显缓解(临床相对评分为>50%)，部分缓解(临床相对评分为26%～50%)；无效：不缓解(临床相对评分为0～25%)，加重(临床相对评分为负值)。

1.5 手术入路及操作过程

1.5.1 手术入路：①正中开胸入路：患者呈仰卧位，后背垫枕，取胸骨正中切口10～20 cm,切开皮肤及皮下各层组织直达胸骨，从胸骨上切迹沿正中用胸骨锯纵行开胸至剑突或第3肋间水平，根据肿物位置横断左侧或右侧胸骨。②肋间胸腔镜入路：根据肿物位置选择左侧或右侧肋间隙入路，患者平卧且手术侧垫高呈前外体位，取术侧腋前线的第5肋间行1.5 cm切口为观察孔、腋中线的第3肋间作3～4 cm切口为辅助操作孔，锁骨中线的第5肋间行1.5 cm切口为主操作孔。③剑突下胸腔镜入路：患者呈仰卧分腿位，取胸骨正中线剑突下2～3 cm做切口为观察孔、两侧肋缘下0.5～1 cm做切口为操作孔。依次切开胸骨剑突下正中处各层组织直达腹膜，用12 mm的长戳卡平行剑突向上穿过膈肌，连接二氧化碳(压力为8～12 cm H2O)，两侧肋缘下切口用5 mm长戳卡穿透膈肌进入前纵隔[6,7]。

1.5.2 操作过程：探查肿物与周边脏器、血管及神经的关系，如肿物包膜完整界限清晰位于胸腺组织内，清扫左右心隔角处脂肪组织，沿两侧膈神经的上方和心包的前方进行钝锐离断。解剖上腔静脉、胸廓内静脉、无名静脉及双侧隔神经，分别结扎供应胸腺的动静脉，沿左无名静脉前方向颈部分离达两侧的胸腺上极，离断其与甲状腺下极的纤维连接组织，将胸腺、肿物及纵隔脂肪组织等一并完整切除。如肿物侵犯心包、肺、血管、神经等，连同上述组织一并切除。彻底止血，放置引流管1～2根，逐层关胸，带单腔经口气管插管返回病房监护室。

1.6 观察指标 (1)术前：年龄、性别、病程、MG危象既往史、术前激素冲击、术前免疫球蛋白冲击、临床分型(Osserman)等基本临床资料；(2)术中：手术时间、术中出血量、肿物最大直径、肿物侵及部位；(3)术后：病理类型、Masaoka分期、呼吸机使用时间、监护室住院时间、第1天引流量、引流管留置时间、术后住院时间、肌无力近期缓解率、肌无力危象发生率。

2 结果

2.1 3种手术入路患者各项临床资料比较

2.1.1 3种手术入路术前各项指标比较:本研究入组患者186例，其中男83例，女103例；年龄19～74岁，平均年龄(47.63±11.93)岁;病程0.3～256个月，平均(34.99±51.83)月；有MG危象既往史者24例；术前激素冲击者45例，丙种球蛋白冲击者31例；临床分型(Osserman):Ⅰ型32例，ⅡA型27例，ⅡB型87例，Ⅲ型32例，Ⅳ型8例。患者分为3组：正中开胸入路组62例，肋间胸腔镜入路组55例，剑突下胸腔镜入路组69例。3组患者年龄、性别比、病程、MG危象既往史、术前激素冲击、术前免疫球蛋白冲击、临床分型(Osserman)差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3种手术入路患者各项临床资料比较

2.1.2 3种手术入路患者肿物相关方面比较:病理类型方面，3组间差异无统计学意义(P>0.05)。肿物直径方面，正中开胸入路组与其他2组比较切除肿物更大，存在统计学差异(P<0.05)。肿物侵犯部位方面，正中开胸入路组侵及血管明显多于其他2组，差异有统计学意义(P<0.05)，而侵及心包和肺者3组间差异无统计学意义(P>0.05)。Masaoka分期方面，Ⅰ期患者正中开胸入路组(13/62)少于肋间(23/55)及剑突下(27/69)胸腔镜入路组(P=0.004)，Ⅲb期患者正中开胸入路组(7/62)多于肋间胸腔镜入路组(0/55)及剑突下胸腔镜入路组(2/62)(P=0.011)。Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa及Ⅳa期3组间差异无统计学意义(P>0.05)。剑突下入路能够完成部分Ⅲb期及Ⅳa期的胸腺瘤切除，如2例Ⅲb期胸腺瘤侵犯左无名静脉者，1例Ⅳa期胸腺瘤侵犯胸壁者；此外，肋间及剑突下组各有1例中转为正中切口。见表2。

表2 3种手术入路患者肿物相关方面比较

2.2 3种手术入路在术中及术后相关指标比较

2.2.1 3种手术入路在术中相关指标比较:手术时间方面，剑突下胸腔镜入路组明显短于其他2组，差异有统计学意义(P<0.05)；术中出血量方面，剑突下胸腔镜入路组较其他2组更少，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 3种手术入路术中相关指标比较

2.2.2 3种手术入路术后各项指标比较:术后第1天引流量及引流管留置时间方面，剑突下胸腔镜入路组优于其他2组，差异有统计学意义(P<0.05)。呼吸机使用时间方面，剑突下胸腔镜入路组明显短于正中开胸入路组及肋间胸腔镜入路组，差异有统计学意义(P<0.05)；监护室住院时间及术后住院时间方面，剑突下胸腔镜入路组天数较其他2组更少，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 3种手术入路术后指标比较

2.3 3种手术入路在MG近期缓解率及肌无力危象发生率比较 MG危象发生率方面，剑突下胸腔镜入路组低于肋间胸腔镜入路组及正中开胸入路组，差异有统计学意义(P<0.05)；术后近期缓解率方面，3组差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 3组术后MG危象发生率及肌无力近期缓解率比较 例(%)

3 讨论

MG是一种世界公认的难治的慢性自身免疫性疾病，累及神经-肌肉接头传递从而导致功能障碍，是由乙酰胆碱受体抗体介导、同时细胞免疫依赖及补体的参与[8]。可累及全身骨骼肌，且容易感到疲劳[9,10]，临床常表现为眼睑下垂、眼内肌受累、肢体无力，严重者可累及延髓肌，甚至出现重症肌无力危象。纵隔肿瘤中以前纵隔肿物的发病率最高，其中常见的病理类型有胸腺瘤、胸腺囊肿、畸胎瘤等，而胸腺瘤又是前纵隔肿物中最常见的原发性肿瘤[11]，有报道显示，10%～30%胸腺瘤的患者伴有MG，且10%～60%的MG的患者并发胸腺瘤[12]。目前外科手术切除肿物是治疗前纵隔肿物的主要手段[13]，美国神经病学会和欧洲指南与建议及我国重症肌无力诊断和治疗专家共识指出：无论MG合并胸腺肿物的分期及种类，纵隔肿物切除且同时行胸腺扩大切除手术均能使患者的肌无力症状得到明显改善[14-16]。

2019版NCCN胸腺瘤/胸腺癌临床实践指南中指出，手术目标是通过完全切除病变，包括全胸腺切除术和完全切除连续性和非连续性的病变。胸腺瘤切除手术入路主要分为开胸及胸腔镜两大类，开胸包括有正中全劈胸骨入路、正中半劈胸骨入路、肋间侧开胸入路、经颈部横行切口入路、颈胸联合切口入路，胸腔镜包括有肋间胸腔镜入路及剑突下胸腔镜入路等，目前文献中尚有一些胸腔镜联合纵隔镜及机器人微创手术的报道。正中开胸入路是治疗胸腺瘤伴MG的标准术式[17]。但是，随着目前微创技术的不断发展，胸腔镜手术在治疗MG合并胸腺瘤方面，因为具有出血少、创伤小、术后恢复快等优势而广泛的被应用于目前胸外科临床[18-20]。剑突下胸腔镜入路最早由Hsu等[21]报道，通过剑突下胸腔镜手术入路行胸腺切除扩大切除术治疗MG，安全性有效。目前，受各级临床医院基础条件及患者经济状况的限制，正中开胸入路、肋间胸腔镜入路及剑突下胸腔镜入路为大多数胸外科医生所采用。

本研究发现：(1)术中手术时间、手术出血量、术后第1天引流量、引流管留置、呼吸机使用时间、监护室住院时间及术后住院时间等方面，在剑突下胸腔镜入路打开双侧纵隔胸膜减少术中钝性分离操作，双侧胸腔的壁层胸膜重吸收，避免破坏胸骨造成渗血，保持了胸廓的完整性，避免肋间神经刺激及损伤从而减少了术后疼痛，术后恢复更快，从而使其优于正中开胸入路及肋间胸腔镜入路。(2)肿物方面，B1/B2型及B2/B3型肿瘤的存在，说明一个肿瘤病理类型的多样性。何健行等[22]报道：胸腺瘤体直径>4 cm时，胸腔镜受可视术野的限制，需于右侧2肋间行辅助小切口协助暴露从而切除肿物，而李剑锋等[23]则认为胸腔镜使用限制的主要因素应该是胸腺瘤的侵袭性。我肌无力中心切除肿物最大直径，正中开胸入路组为(6.02±2.95)cm、最大肿物17 cm，肋间胸腔镜入路组为(3.91±1.91)cm、最大肿物11.8 cm，剑突下胸腔镜入路组为(4.33±2.23)cm、最大肿物12.5 cm，3组比较差异明显(P<0.05)。虽然在临床中3种手术入路均切除过>10 cm肿瘤，但是存在术中操作困难、遮挡术野、取出时肿物完整性不能保证等。3种手术入路虽能完成Masaoka分期Ⅰ期、Ⅱ期及Ⅲa期的患者，与Zielinski等[24]报道相符，但肋间及剑突下胸腔镜入路，因为手术视野及操作角度的关系，完成Ⅲb期及Ⅳa期的胸腺瘤切除相对困难；正中开胸入路能完成肿瘤分期更晚的手术，全面性更强；从而建议，肿物>5 cm和(或)肿瘤侵及血管等重要组织的应选择正中开胸入路为佳。(3)术后MG危象发生率及MG近期缓解率方面，研究表明，胸腺扩大切除术后的患者MG危象的发生率为6.9%～19.2%[25]，而MG危象又是导致患者死亡的重要原因。我中心剑突下胸腔镜入路MG危象发生率为2.90%，明显低于其他2组；3组MG患者近期缓解率无明显差异，所以剑突下胸腔镜入路更具有优越性。

正中开胸入路能完成所有分期及各种难度的胸腺瘤切除手术操作，而胸腺瘤切除的第一原则为完整切除肿物，以免复发及转移；但是，我们应考虑胸腺瘤与MG既是两个独立的疾病，其关系又密不可分，如何在手术顺利完成的条件下，兼顾术后肌无力症状的恢复及并发症的减少，应该全盘考虑。剑突下胸腔镜入路手术时间更短、出血量更少、创伤更小、术后恢复快、术后严重并发症更少、术后住院时间更短，为MG患者的下一步内科治疗及减少经济负担提供了较大的贡献。

综上所述，对于MG尤其是术前症状较重的患者，Ⅰ期、Ⅱa期、Ⅱb期、Ⅲa期及部分Ⅲb期的胸腺瘤可以选择剑突下胸腔镜入路解决，而较为困难的Ⅲb期及Ⅳa期胸腺瘤患者以正中开胸入路较佳。