70例免疫球蛋白辅助治疗老年脓毒症患者效果的研究

李虎明，韩志海，陈旭昕，孟激光，李泳群，张 燕，张春阳，陈 韦

脓毒症是指由感染引起的宿主反应失调，可导致器官功能障碍，并发展为脓毒性休克，严重者可导致患者死亡[1]。脓毒症和脓毒性休克是重症医学面临的难题，全球每年脓毒症患者超过1 900万，病死率超过1/4[2]，因此治疗脓毒症是临床面临的重要课题。目前治疗脓毒症以抗感染和液体复苏等治疗为主，尚无特别有效的治疗手段[3]。脓毒症病理生理复杂，涉及一系列免疫系统的激活过程，最终导致免疫功能失衡[4]。免疫球蛋白是有抗体活性，并能与相应抗原特异性结合的一类蛋白，具有抗炎、增强免疫等作用，可用于脓毒症的免疫调理及救治[5]。与年轻患者相比，老年人多存在免疫状态异常，更易发生感染并导致死亡，而肺部感染是较常见、重要的感染性疾病。本研究以肺部感染引起的老年脓毒症患者为研究对象，分析免疫球蛋白辅助治疗的疗效，并探讨常见临床指标对脓毒症患者预后的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2017年1月-2020年5月解放军总医院第六医学中心诊治的肺部感染引起脓毒症患者140例，回顾性分析免疫球蛋白治疗效果。研究组70例，行免疫球蛋白治疗+常规治疗；对照组70例，未使用免疫球蛋白，进行常规治疗。其中研究组男性40例，女性30例；年龄81（76.0～86.0）岁；对照组男性38例，女性32例；年龄83（73.8～86.3）岁，患者入院时脓毒症相关序贯器官衰竭评分（SOFA）、急性生理与慢性健康评分（APACHEⅡ）等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 纳排标准 纳入标准：①年龄＞65岁；②所有患者均存在肺部感染；③所有患者均符合脓毒症诊断标准，即存在感染的基础上SOFA≥2分。排除标准：①合并免疫缺陷疾病者；②风湿结缔组织疾病者；③急、慢性白血病者；④对免疫球蛋白过敏或有严重过敏史者；⑤正在参加其他任何治疗的临床试验者。

1.3 诊疗方法 所有患者给予抗感染、补液、控制血糖、维持电解质及酸碱平衡、营养及脏器功能保护等治疗措施，研究组加用静脉注射用免疫球蛋白（贵州泰邦生物制品有限公司，国药准字S20023034），根据既往研究，大剂量免疫球蛋白对重症肺炎疗效较好[6-7]，故本实验免疫球蛋白剂量300～500 mg/kg，静脉滴注，1/d，连用3～5 d。

1.4 观察指标 根据患者病情和临床资料进行SOFA评分、APACHEⅡ评分。静脉采血测定相关指标：①流式细胞术检测白细胞，电阻抗法检测血小板；②炎性指标：免疫比浊法测定C反应蛋白（c-reactive protein,CRP），化学发光法测定降钙素原（procalcitonin,PCT）及白介素6（interleukin 6,IL-6），魏氏法测定红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR），电极法测定动脉血乳酸（lactic acid,Lac）；③免疫比浊法测定免疫球蛋白G(IgG)，免疫球蛋白M(IgM)。临床上广泛使用28 d死亡率评估脓毒症患者预后[8-9]，因此本研究以28 d死亡率作为预后指标。

1.5 统计学处理 应用SPSS23.0统计软件，定性资料用例数和率[n(%)]表示，采用χ2检验；定量资料不满足正态分布和方差齐性检验，用中位数和四分位间距［中位数（P25，P75）］表示，采用非参数Mann-Whitney U检验；治疗前后比较采用配对t检验；单因素检验后采用Logistic回归分析影响预后的危险因素；绘制受试者工作曲线（receiver operating characteristic curve，ROC），计算曲线下面积（area under curve of ROC，AUC）。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗28 d预后情况 研究组28 d存活46例（65.7%），死亡24例（34.3%），对照组存活40例（57.1%），死亡30例（42.9%），研究组28 d死亡率下降，但与对照组比较差异无统计学意义（χ2=1.085，P=0.298）。表1。

表1 两组患者28 d预后情况[n(%)]

2.2 两组患者治疗前后临床指标比较 研究组中SOFA、APACHEⅡ、CRP、PCT和IL-6治疗前、后差异有统计学意义；对照组APACHEⅡ、CRP、PCT和IL-6治疗前、后差异有统计学意义。两组患者治疗前临床指标比较，差异无统计学意义，两组患者治疗后CRP和PCT差异有统计学意义（P＜0.05）。表2。

表2 两组患者治疗前后临床指标比较

2.3 患者临床指标对预后影响的单因素分析 所有患者根据28 d预后分为存活和死亡亚组，对患者治疗前指标进行亚组分析，结果显示死亡组SOFA、APACHEⅡ、Lac、PCT和血小板与存活组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。表3。

表3 影响患者预后的单因素分析[M(P25,P75)]

2.4 临床指标对预后影响的logistic分析 根据单因素分析结果，对患者的SOFA、APACHEⅡ、Lac、PCT、血小板和是否免疫球蛋白治疗进行多因素logistic分析，结果显示SOFA、APACHEⅡ、Lac是影响老年脓毒症患者预后的独立危险因素（P＜0.05），而PCT、血小板以及是否免疫球蛋白治疗对预后差异无统计学意义；将该模型预测值纳入ROC曲线分析，结果显示AUC为0.854，95%置信区间为（0.789～0.919），对患者死亡诊断意义较好。表4，图1。

图1 临床指标预测患者死亡率的ROC曲线

表4 影响患者预后因素的logistic分析

3 讨论

脓毒症是由于感染引起宿主反应失调，严重者可发生代谢紊乱，甚至循环衰竭导致脓毒性休克[1]。脓毒症和脓毒性休克病死率高，是现代医学面临的重大挑战。脓毒症病理生理复杂，涉及炎症反应失衡和免疫系统异常[4]，研究发现严重感染者血清免疫球蛋白更低，而且IgG、IgM水平低的患者病死率更高[10]。老年人普遍存在免疫功能障碍，脓毒症的发病率及病死率均明显增高[11]，其中肺部感染是脓毒症较常见病因。脓毒症患者常存在免疫系统异常激活和免疫系统失衡[4]，与此同时，免疫球蛋白在脓毒症患者中使用价值仍存在较大争议。2013年Cochrane开展的一项系统回顾显示，与安慰剂相比，免疫球蛋白可以显著降低患者的病死率，但剔除偏倚风险研究后，该研究中免疫球蛋白并不能降低病死率[12]，而王凡等的研究中免疫球蛋白能降低成人重症感染患者的病死率[13]。由于免疫球蛋白治疗效果存在争议，现在拯救脓毒症运动倡议[8]和中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南[9]均未建议使用免疫球蛋白治疗脓毒症。

本研究显示免疫球蛋白治疗组28 d死亡率下降，但与对照组比较差异无统计学意义，进一步分析治疗前后临床指标，结果显示，研究组免疫球蛋白治疗前后SOFA、APACHEⅡ、CRP、PCT和IL-6差异有统计学意义，并且研究组治疗后部分指标（CRP、PCT）与对照组治疗后差异也有统计学意义，表明免疫球蛋白治疗虽然未能改变患者预后，但可以改善患者炎性指标。免疫球蛋白是从健康人血浆中提取的免疫成分，可以增加机体免疫功能，一方面，免疫球蛋白作为天然保护抗体，能与病原体结合，发挥良好的抗病毒、细菌作用，另外一方面，免疫球蛋白能够调节巨噬细胞、T淋巴细胞的免疫作用，激活补体等活性，通过提高全身免疫作用而发挥作用。在本研究中，免疫球蛋白治疗改善了部分炎性指标。

患者根据28 d预后分为存活和死亡两亚组，单因素分析死亡患者的临床特征，结果显示，死亡组SOFA、APACHEⅡ、Lac、PCT和血小板与存活组相比差异有统计学意义。进一步将SOFA、APACHEⅡ、Lac、PCT、血小板和是否免疫球蛋白纳入logistic分析，结果示SOFA、APACHEⅡ和Lac是影响预后的独立危险因素。将预测值纳入ROC曲线，结果显示AUC为0.854，95%置信区间为（0.789～0.919），对患者预后预测效能较好。

APACHEⅡ评分是重症患者常用的评分系统，包括年龄、急性生理和慢性健康评分三部分，研究表明APACHEⅡ评分能够很好的预测患者的危险程度、病死率[14]。SOFA评分广泛应用于脓毒症、多器官功能障碍预后的评估，既往研究表明SOFA评分与病死率有良好的相关性。Lac是组织无氧代谢的产物，是反映组织灌注不足和细胞缺氧的敏感指标[15]，当机体无法获得足够的氧气，或清除效率降低时就会导致Lac升高。研究表明Lac水平与患者的预后相关，脓毒症患者早期Lac升高提示预后不良，动态监测Lac水平可以评估临床治疗效果和判断预后[16]，本研究中SOFA、APACHEⅡ和Lac是老年肺部感染引起的脓毒症患者预后的独立危险因素。另外有研究显示严重脓毒症患者血小板生成减少，且消耗明显增加[17]，脓毒症患者常见血小板降低，并且血小板降低与不良预后相关[18]。PCT是细菌感染的标志物，广泛用于细菌感染的诊断和治疗，研究表明PCT与感染的严重程度密切相关，对诊断脓毒症具有较高的敏感度和特异度[19]，本研究中单因素分析显示血小板和PCT差异有统计学意义，而logistic回归中无统计学意义。此外，虽然是否免疫球蛋白治疗在单因素分析中差异无统计学意义，但将其纳入logistic分析显示P临近检验水准，下一步可扩大样本量继续研究。而CRP、IL-6等指标不仅在细菌感染时升高，在急性炎症反应、自身免疫性疾病、肿瘤等疾病也可以明显升高[20]，因此，CRP、IL-6对预后的预测效果欠佳。

综上所述，免疫球蛋白可以改善肺部感染致老年脓毒症患者的部分临床指标，免疫球蛋白治疗组28 d死亡率下降，但差异无统计学意义；分析临床指标对患者预后的预测价值，结果示SOFA、APACHEⅡ和Lac是预后的独立危险因素。