达格列净联合二甲双胍治疗2型糖尿病患者的效果和安全性

田 睿 贲吕红

广东省东莞东华医院内分泌科，广东东莞 523110

我国糖尿病患病率逐年增加且日趋年轻化，18岁及以上人群患病率达11.2%[1]，其中2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）约占糖尿病人群的90%以上，威胁着人类健康和生活质量。我国的糖尿病管理仍存在着巨大挑战，T2DM 的发展形势非常严峻，防治任务更加艰巨，如果早期不采取合理的干预措施，未来糖尿病及其并发症将会给患者、家属、经济和社会的发展造成重大的影响和负担。相对于传统的阶梯治疗方案而言，早期联合治疗可使T2DM 患者的血糖得到有效控制，一定程度保护胰岛β 细胞功能而预防和延缓糖尿病的大血管病变、微血管病变、神经病变等、从而提高患者生活质量，延长患者寿命。口服降糖药物（oral antidiabetic drugs，OAD）二联治疗是临床上常用的T2DM 血糖管理方案[2]。适时起始合理的OAD联合治疗方案，提高患者安全达标率，有助于减少糖尿病相关的远期并发症。二甲双胍是全球范围内公认的一线降糖药物[3-5]，近年来，钠葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂（sodium glucose cotransporter-2 inhibitor，SGLT-2i）等新型降糖药物的上市为联合治疗提供了更多选择，达格列净作为SGLT-2i[6]，受到内分泌科、肾内科、心血管内科等多学科越来越多地关注。本研究探讨达格列净联合二甲双胍的二联方案治疗T2DM 的效果及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年5月至2020年8月东莞东华医院治疗的105 例初诊T2DM 患者作为研究对象，其中男55 例，女50 例；年龄31～68 岁，平均（45.3±5.4）岁，体重指数（body mass index，BMI）（25.9±3.1）kg/m2。采用简单随机分组法将其分为达格列净组（27 例）、沙格列汀组（26 例）、阿卡波糖组（27 例）、格列美脲组（25例）。达格列净组中，男15 例，女12 例；平均年龄（45.6±4.8）岁。沙格列汀组中，男13 例，女13 例；平均年龄（45.2±5.7）岁。阿卡波糖组中，男14 例，女13 例；平均年龄（45.0±5.1）岁。格列美脲组中，男13 例，女12 例；平均年龄（43.0±4.9）岁。四组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：①患者自愿参加本研究；②患者年龄18～70 岁，性别不限；③根据《中国2 型糖尿病防治指南（2017版）》经医生诊断为T2DM[7]；④既往未予任何降糖药物或胰岛素治疗；⑤糖化血红蛋白7.5%～9%。排除标准：①伴有严重的糖尿病急性并发症，包括糖尿病酮症酸中毒和高渗高血糖综合征者；②合并严重的糖尿病慢性并发症者；③合并明确心脑血管疾病者；④合并严重高血压者；⑤合并肝肾功能不全[血清转氨酶超过3倍正常上限或有严重的肝功能不全；依据简化公式计算的肾小球滤过率＜60 ml/（min·1.73 m2）]者；⑥合并反复泌尿系感染者；⑦近期曾服用糖皮质激素、免疫抑制剂或细胞毒药物者；⑧对试验药品过敏者。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，所有患者均知情同意本研究。

1.2 方法

患者均接受饮食+运动+血糖监测指导，培养患者自我血糖、血压监测及不良事件鉴别能力，并做好记录，剂量逐渐调整稳定后，观察治疗时间为12 周。所有患者均服用盐酸二甲双胍片（澳大利亚艾华大药厂；生产批号：8078737；规格：0.5 g×30 片）；用法用量：0.5 g/次，3 次/d，餐前服用。达格列净组患者联合采用达格列净片（阿斯利康制药有限公司；生产批号：2002156；规格：10 mg×14 片），用法用量：10 mg/次，1次/d，早餐前口服。沙格列汀组患者联合采用沙格列汀片（阿斯利康制药有限公司；生产批号：2003176；规格：5 mg×7 片），用法用量：5 mg/次，1 次/d，早餐前口服。阿卡波糖组患者联合采用阿卡波糖片（拜耳医药保健有限公司；生产批号：BJ50526；规格：50 mg×30片），用法用量：50 mg/次，3 次/d，3 餐前口服。格列美脲组患者联合采用格列美脲片（赛诺菲制药有限公司；生产批号：ABJB027；规格：2 mg×15 片），用法用量：2 mg/次，1 次/d，早餐前口服。

1.3 观察指标及评价标准

比较四组患者治疗前后的体重指数（body mass index，BMI）、收缩压（systolic blood pressure，SBP）、舒张压（diastolic blood pressure，DBP）、空腹血糖（fasting blood glucose，FPG）、餐后2 h 血糖（post-prandial glucosese，PBG）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、胰岛β 细胞功能指数（islet beta cell function index，HOMA-β）、尿酸（serum uric acid，SUA）、血肌酐（serum creatinine，SCr）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransfease，ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）水平及不良反应（胃肠道反应、泌尿系感染、低血糖、过敏反应）发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，两组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 四组患者治疗前后一般资料及生化指标的比较

治疗前，四组患者的BMI、SBP、DBP、FPG、PBG、HbA1c、SUA、SCr、TC、TG、ALT、AST 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，四组患者的FPG、PBG、HbA1c、HOMA-β 低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，各组BMI、FPG、HbA1c、SUA 整体比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，达格列净组患者的BMI、SBP、TC、TG、SUA 均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，达格列净组患者的FPG、HbA1c、HOMA-β、BMI、SBP、TG、SUA 低于沙格列汀组、阿卡波糖、格列美脲组（P＜0.05）（表1）。

表1 四组患者治疗前后一般资料及生化指标比较（±s）

表1 四组患者治疗前后一般资料及生化指标比较（±s）

注 与同组治疗前比较，aP＜0.05；与沙格列汀组同期比较，bP＜0.05；与阿卡波糖组同期比较，cP＜0.05；与格列美脲组同期比较，dP＜0.05；BMI：体重指数；SBP：收缩压；DBP：舒张压；FPG：空腹血糖；PBG：餐后2 小时血糖；HbA1c：糖化血红蛋白；HOMA-β：胰岛β 细胞功能指数；SUA：尿酸；SCr：血肌酐；TC：总胆固醇；TG：三酰甘油；ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶；1 mmHg=0.133 kPa

组别BMI（kg/m2）FPG（mmol/L）PBG（mmol/L）HbA1c（%）HOMA-βALT（U/L）ALT（U/L）达格列净组治疗前治疗后沙格列汀组治疗前治疗后阿卡波糖组治疗前治疗后格列美脲组治疗前治疗后26.0±2.4 24.1±2.0abcd 9.8±3.7 6.0±2.8abcd 14.9±4.2 9.1±2.6a 8.7±0.7 6.8±0.3abcd 15.2±5.6 21.9±6.1abcd 21.8±4.2 20.5±5.1 23.4±6.0 24.1±5.8 25.9±2.4 25.7±2.6 9.7±3.9 6.9±2.5a 15.1±3.7 9.7±2.9a 8.8±0.5 7.2±0.6a 15.9±4.3 19.5±5.1a 20.7±4.4 19.9±3.7 24.3±4.4 25.7±6.2 25.9±2.7 25.3±2.1 9.8±3.2 6.8±2.4a 15.2±3.9 9.6±2.4a 8.7±0.8 7.1±0.8a 16.1±5.4 19.8±4.5a 21.1±2.8 19.5±3.5 25.3±4.7 27.0±5.6 25.5±3.4 25.6±2.9 9.4±4.1 6.2±3.6a 14.4±3.6 9.0±2.8a 8.9±0.9 7.0±0.4a 16.3±4.7 18.2±4.0a 23.4±2.9 19.2±4.5 25.9±3.9 27.0±6.0组别Cr（mmol/L）SBP（mmHg）DBP（mmHg）TC（mmol/L）TG（mmol/L）SUA（μmol/L）达格列净组治疗前治疗后沙格列汀组治疗前治疗后阿卡波糖组治疗前治疗后格列美脲组治疗前治疗后53.2±4.7 52.5±5.4 142.8±8.8 136.3±7.1abcd 81.8±2.3 79.0±1.2 5.7±1.3 5.2±0.8a 3.7±0.9 2.3±0.8abcd 412.2±10.6 378.0±13.8abcd 49.6±6.6 50.4±5.2 142.7±9.0 140.0±8.4 82.3±1.9 81.4±2.5 5.6±1.0 5.3±0.9 3.6±0.7 3.1±0.8 410.3±16.1 400.8±15.4 50.1±6.4 50.4±7.8 143.4±8.2 141.1±7.9 82.2±1.7 81.4±2.5 5.5±0.9 5.2±0.7 3.6±0.6 3.0±0.9 413.1±13.9 402.4±15.8 50.7±5.6 50.9±7.2 144.5±8.4 141.7±6.5 82.5±1.9 81.2±2.7 5.4±1.1 5.3±0.9 3.8±0.9 3.2±1.0 419.8±14.1 401.9±16.0

2.2 四组患者不良反应总发生率的比较

治疗期间，四组均未发生过敏反应。达格列净组、沙格列汀组、格列美脲组患者的不良反应总发生率低于阿卡波糖组，差异有统计学意义（P＜0.05）；达格列净组、沙格列汀组、格列美脲组的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表2 四组患者不良反应总发生率的比较（例）

3 讨论

随着我国人民生活方式的改变和人口老龄化，T2DM 的患病率呈逐渐增长的趋势，作为一种渐进性累及多系统的疾病，其发展形势非常严峻，防治任务更加艰巨。而二甲双胍在我国已有30 余年临床应用经验，是目前应用最广泛的口服降糖药物，为我国治疗糖尿病的核心药物[3]，具有良好的单药/联合治疗疗效和安全性证据，早期联合二甲双胍干预治疗，使T2DM 患者的血糖早期得到效控制，可以明显改善预后。近年来，SGLT-2i 等新型降糖药物的上市为联合治疗提供了更多选择。

本研究结果显示，相对于传统的二联口服降糖方案，如二甲双胍联合沙格列汀或联合阿卡波糖或联合格列美脲而言，达格列净联合二甲双胍的二联治疗方案，可明显降低初诊T2DM 患者的FPG、PBG、HbA1c，差异有统计学意义（P＜0.05），可能与其独特的降糖机制有关，达格列净是一种高度选择性的SGLT-2i[6，8-9]，通过选择性抑制SGLT-2 在肾近端小管中的活性，显著减少肾小管对葡萄糖的重吸收并促进尿葡萄糖的排泄，每天可使70～80 g 葡萄糖从尿液中排泄，从而达到降低血糖的目的。达格列净独特的降糖机制，其效应不依赖于胰岛素的分泌和作用，亦不依赖于进餐与否，因此，其疗效不会因为胰岛β 细胞功能衰竭、进餐种类等而出现继发性失效，给患者治疗方案的选择带来了新的曙光。

本研究结果还显示，达格列净联合二甲双胍在明显降糖的同时，治疗后患者的BMI、SBP、TC、TG、SUA均明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05），与国内外研究一致[9-14]，可能是其排糖的同时，引起渗透性利尿、热量流失有关。研究证实，SGLT-2i 具有药理多效性，可使多项血清标志物和临床测量值发生有利改变，具有明确的超越降糖的心肾保护作用[15-18]，改善患者的临床症状和生活质量，获得欧美糖尿病指南和心衰指南的强烈推荐[8，19-20]。

综上所述，达格列净作为一种新型降糖药物，降低血糖水平显著，对减轻体重、降低血压、降低SUA有一定的帮助，成为控制血糖、延缓糖尿病进展、减少并发症的有效治疗手段。对新诊断T2DM 患者应用达格列净联合二甲双胍的新型二联口服降糖方案，其低血糖的发生风险低、不良反应较少、安全性较高、性价比高，是目前更优的二联治疗方案，尤其适用于同时伴有高血压、高血脂、高尿酸、超重/肥胖的T2DM 患者，将血糖控制在正常或接近正常，可一定程度改善胰岛β 细胞功能，以维持血糖长期达标，减少各种并发症的发生和发展，提高患者生活质量。达格列净联合二甲双胍的联合降糖方案，为临床医生尤其是社区全科医生的诊疗方案提供科学依据。