最低剂量艾司氯胺酮联合右美托咪定对全麻术后患者复苏效果和咽喉痛的影响

靳永强 张妮妮 周文凤 张 雷 郭 林 唐 靖

广州医科大学附属第五医院麻醉科，广州市加快康复腹部外科重点实验室，广东广州 510700

全麻患者术后复苏质量直接关系着患者围手术期体验和预后康复。在众多影响因素中气管导管刺激和术后痛疼是麻醉管理的重点。气管导管刺激和痛疼作为始动因子，可引发循环波动、脑血管意外、伤口裂开等一系列并发症[1-3]。研究表明阿片类药物和右美托咪定可有效缓解痛疼和或抑制气管导管刺激，间断注射小剂量丙泊酚等措施有助于稳定术后烦躁等，但同时也可能带来潜在精神毒性、术后痛觉过敏和减慢心率等问题[4-7]，丙泊酚也并不利于循环不稳定患者。新型静脉麻醉药艾司氯胺酮是N-甲基-D-天冬氨酸受体非选择性阻滞剂，其对患者循环呼吸影响较小。研究表明最低剂量0.015 mg/（kg·h）使用可有效抑制创伤后痛觉过敏且具备更微弱的精神副作用[8]，这可能是痛疼管理去/弱阿片化研究中的新热点。艾司氯胺酮和右美托咪定联合用药对全麻复苏期患者复苏质量影响如何，目前文献报道较少。有研究发现艾司氯胺酮联合右美托咪定可有效镇静小儿增强CT 检查，苏醒迅速[9]。本研究通过对气管插管术后苏醒期患者静脉持续泵注最低剂量艾司氯胺酮和右美托咪定，观察评估了患者复苏质量、循环稳定性、复苏期并发症以及术后伤口痛和咽喉痛情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年10月至2021年6月广州医科大学附属第五医院麻醉科择期行气管插管术后90 例患者作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组（n=45）和观察组（n=45）。两组的性别、年龄、体重指数（body mass index，BMI）、美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）分级、入麻醉复苏室（postanesthesia care unit，PACU）总时间等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。纳入标准：①术前ASA 分级Ⅰ～Ⅱ级；②肝肾功能正常；③患者手术、麻醉顺利，术中循环稳定。排除标准：①对研究相关药物过敏者；②有不良嗜好者；③有癫痫，精神疾病史；④有长期吸烟、慢支、肺气肿，哮喘病史等；⑤中、重度贫血；⑥抑郁症患者；⑦在哺乳期妇女；⑧术中发现阑尾浓肿，合并有腹腔感染者；⑨合并严重高血压、心脏病、糖尿病病史。本研究经医院伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

表1 两组患者一般情况比较（±s）

表1 两组患者一般情况比较（±s）

注 BMI：体重指数；ASA：美国麻醉医师协会

组别例数年龄（岁）性别（例，男/女）BMI（kg/m2）ASA 分级（例，Ⅰ/Ⅱ级）手术时间（min）总输液量（ml）术中出血量（ml）入PACU 总时间（min）对照组观察组χ2/t 值P 值45 45 26/19 24/21 0.180 0.671 36.1±10.3 35.6±10.4 0.204 0.839 20.9±1.8 21.1±2.0 0.531 0.597 16/29 15/30 0.049 0.824 68.5±14.9 70.0±13.7 0.486 0.628 623.6±124.5 622.3±136.8 0.047 0.963 23.5±6.6 24.2±7.6 0.443 0.659 80.6±9.6 82.2±8.7 0.863 0.390

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 常规术前禁饮禁食6 h。患者入室后开放静脉输液通道，心电（electrocardiograph，ECG）监护、脉搏血氧饱和度（pulse oxygen saturation，SpO2）、血压及NT 脑电监测（Narcotrend Compact，MT MonitorTechnik GmbH &Co.KG）。麻醉采用丙泊酚（四川科伦药业股份有限公司，批号：E21062311）血浆靶控TCI 3.0～4.0 μg/ml，瑞芬太尼（江苏恩华药业有限责任公司，批号：RT201204）血浆把控输注（target controlled infusion，TCI）5.0～8.0 ng/ml 和顺苯磺阿曲库铵（江苏恒瑞医药股份有限公司，批号：210507BL）0.2 mg/kg诱导；可视喉镜气管插管成功后连接多功能麻醉机（Primus Drager），以A/C 模式通气（吸氧分数：40%、潮气量7～8 ml/kg、呼吸频率10～12 次/min、氧流量2 L/min）；术中丙泊酚+瑞芬太尼靶控，复合吸入七氟醚（上海恒瑞医药有限公司，批号：20070831）麻醉维持，间断给与肌松药；维持生命体征平稳；术毕前30 min 停止给与肌松药。术毕衔接实验组合用药，对照组患者调整瑞芬太尼TCI 为2.0 ng/ml，静脉先10 min 内给于右美托咪定（扬子江药业集团有限公司，批号：21022231）首剂量（0.5 μg/kg）后改持续泵注0.5 μg/（kg·h）；观察组患者给与艾司氯胺酮（江苏恒瑞医药有限公司，批号：210522BL）0.1 mg/kg 首剂量后持续泵注0.015 mg/（kg·h）和同样给药方案的右美托咪定。两组患者带气管导管呼吸辅助、心电监护迅速转移至麻醉复苏室。

1.2.2 复苏管理 患者入复苏室后持续血压、心电监护、脑电监护、体温保护，气管导管连接有创呼吸机，SIMV 模式，参数与术中保持一致；负压吸引口腔及气道分泌物，拔除尿管。维护生命体征稳定，待患者自然苏醒。当满足拔管指征后安全拔除气管导管，保持呼吸顺畅，面罩吸氧。监护期若平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）和心率（heart rate，HR）波动超出术前基础值20%，则给与对应心血管药物对症处理。两组患者限制性输液，保持静脉顺畅，持续试验组合用药1.5 h，实验结束后留观30 min 无异常后送回病房。入组患者退出标准：①麻醉复苏中出现严重心血管抑制反应（即HR＜45 次/min，收缩压＜80 mmHg）（1 mmHg=0.133 kPa）；②出现紧急气道反应，如喉、气管痉挛等；③出现明显神经兴奋症状反应，如手舞足蹈、谵妄、幻觉等。以上情况及时停止用药，终止试验，对症处理后列入不良反应统计记录，并做好术后追踪随访。

1.3 观察指标及评价标准

①记录两组患者的苏醒情况，包括患者的拔管时间、苏醒时间；②记录患者给药前（T0）、拔管时（T1）、给药后0.5 h（T2）、给药后1 h（T3）时的MAP 和HR；③记录患者清醒后Ricker 镇静-躁动评分（sedative-agitation score，SAS）[10]，不能唤醒为1 分，非常镇静为2分，镇静为3 分，安静合作为4 分，躁动为5 分，非常躁动为6 分，危险躁动为7 分；④记录复苏期药物不良反应；⑤采用视觉模拟量表（visual analogue scale，VAS）[11]评估两组患者离室时、术后6 h 的伤口痛程度和术后12 h的咽喉痛，0 分为无痛，10 分为剧痛。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组内比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者苏醒情况的比较

本研究90 例患者均完成复苏期药物临床试验，无脱落病例；所有患者复苏期均未见药物相关不良反应。两组患者的苏醒时间和拔管时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表2 两组患者复苏情况的比较（min，±s）

表2 两组患者复苏情况的比较（min，±s）

组别例数苏醒时间拔管时间对照组观察组t 值P 值45 45 12.5±2.5 12.6±2.3 0.312 0.755 15.4±2.3 15.4±1.9 0.035 0.972

2.2 两组患者复苏期循环指标的比较

组内比较：两组患者T1时MAP 高于T0，差异有统计学意义（P＜0.05）；对照组T2、T3时HR 低于T0，观察组T3时HR 高于T0，差异有统计学意义（P＜0.05）。

组间比较：观察组T2、T3时HR 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组的MAP 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

表3 两组患者复苏期循环指标的比较（±s）

表3 两组患者复苏期循环指标的比较（±s）

注 与本组T0 时比较，aP＜0.05；MAP：平均动脉压；HR：心率；1 mmHg=0.133 kPa

组别MAP（mmHg）T0T1T2T3 HR（次/min）T0T1T2T3对照组（n=45）观察组（n=45）t 值P 值82.4±6.6 83.2±6.8 0.564 0.574 88.4±8.2a 90.4±7.3a 1.192 0.236 84.3±7.4 85.4±8.4 0.651 0.517 84.7±5.6 84.3±6.6 0.266 0.791 73.6±4.6 72.2±5.3 1.305 0.195 74.6±4.8 73.6±4.9 1.043 0.300 68.4±3.3a 74.2±5.1 6.425＜0.001 66.2±4.2a 74.8±5.4a 8.342＜0.001

2.3 两组患者清醒后SAS 及VAS 评分的比较

两组患者清醒后SAS 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者在离室时、术后6 h 伤口VAS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组术后12 h 咽喉痛VAS 评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表4）。

表4 两组患者清醒后SAS 及VAS 评分的比较（分，±s）

表4 两组患者清醒后SAS 及VAS 评分的比较（分，±s）

注 SAS：镇静-躁动评分；VAS：视觉模拟量表

组别清醒后SAS评分VAS 评分离室时伤口痛术后6 h伤口痛术后12 h 咽喉痛对照组（n=45）观察组（n=45）t 值P 值3.3±0.6 3.2±0.8 0.600 0.550 2.4±0.5 2.4±0.5 0.212 0.833 2.2±0.7 2.3±0.6 0.815 0.418 2.4±0.6 2.0±0.6 2.602 0.011

3 讨论

麻醉复苏期管理是围手术期最为重要的环节。术毕患者在复苏过渡期机体要受到手术创伤、机体疾病和麻醉等多重影响，影响患者复苏质量因素中气管导管刺激和伤口痛疼是最为普遍和棘手的问题。为应对术后气管导管刺激，可能在材料上大幅度减轻气道刺激，但舒适化医疗仍亟待药物的创新。丙泊酚、右美托咪定和阿片类药物是目前解决导管刺激和痛疼最常用的药物，但抑制呼吸循环、减慢HR、药物滥用和撤药后的痛觉过敏等是其副作用[12]。研究证实右美托咪定可以有效镇静和抗导管应激，但对术后伤口无镇痛效应[13]，临床常作为阿片药物的辅药使用。近年来对阿片药物的研究表明，阿片药物是一把双刃剑，围手术期阿片药物的使用可能与术后不良事件发生率与死亡率增加有关，也可能导致肿瘤患者的术后复发或转移[14]，故目前业界提倡围手术期弱/去阿片化麻醉。

艾司氯胺酮是近年来新上市的静脉麻醉药，是氯胺酮的S-异构体，药理作用是通过阻断N-甲基-D-天冬氨酸受体传导，产生镇痛、镇静和遗忘作用。艾司氯胺酮对患者呼吸影响轻、轻度循环兴奋作用，体内清除率高；与氯胺酮相比，“分离麻醉”中的精神副作用更少[15]，掌握合理用药非常适合复苏期管理。Snijdelaar 等[16]研究发现低剂量[0.1 mg/（kg·h）]艾司氯胺酮与安慰组相比并不增加其精神副作用；Bornemann等[8]研究发现最低剂量组[0.015 mg/（kg·h）]和低剂量组术后镇痛效果相当，且与生理盐水组相比术后谵妄发生率无显著差别。以上研究[8，15-16]表明艾司氯胺酮精神副反应呈剂量依赖性，进一步可解读为合适的剂量、稳定的用药可能不会产生临床精神副作用。本研究参考了上述学者[8，15-16]的研究成果，以微创手术患者为研究对象，设置最低浓度艾司氯胺酮联合右美托咪定为观察组，低剂量瑞芬太尼联合右美托咪定为对照组，结果两组患者均未发现明显临床拟精神副作用。试验结果是积极的，这为进一步讨论观察其的气管耐受性、复苏时间和镇痛效果等方面提供了有利保障。

睡眠、全身麻醉、意识障碍等脑网络干扰后神经认知功能的恢复具有重要的科学意义和临床意义。目前临床研究手段有限，尚无法深入研究意识和认知在重要网络中断后是如何被重组的，其机制不明。全身麻醉扰乱意识和认知，在神经网络恢复过程中任何兴奋和或抑制中枢神经系统的药物都可能影响复苏过程，临床上可表现为苏醒延迟、认知力下降、记忆力减弱、自控力不协调等。艾司氯胺酮可通过抑制丘脑和新皮质系统，阻断痛觉冲动传导；同时兴奋脑干及边缘系统，引起意识模糊而延缓复苏。Choi 等[17]在一份健康志愿者研究中发现全麻术后平均苏醒时间为（10.29±4.87）min，而本研究两组患者的术后苏醒时间为（12.5±2.3）min，造成这些差异的因素可能与手术、研究对象病理性体质、术中麻醉药物残留和试验用药等相关，本研究药物组合并不具独特性。但两组患者的苏醒时间和拔管时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示该剂量艾司氯胺酮组合用药并无延缓苏醒时间或者至少影响较小。

艾司氯胺酮有交感兴奋作用，会导致血压升高、HR 增加。本研究结果显示，对照组T2、T3时HR 低于T0，观察组T3时HR 高于T0，观察组T2、T3时HR 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组患者在复苏期各个观察点的MAP、HR 都较平稳，而对照组在给药后的30 min 和1 h，HR 普遍较低。右美托咪定持续用药有致患者HR 减慢的文献报道[18]，和阿片类药物联合用药会使得减慢HR 更加明显，这对窦缓、房室传导阻滞和低循环血量等患者不利。本研究观察组患者在给药期间并没有表现出减慢HR 作用，这可能归结于多模式用药的互补抵消效应，该方案尤其使得老年患者基础心率较低或血流动力学不稳定患者受益。两组患者清醒后SAS 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），且SAS 评分值在复苏质量管理中是完全可接受的，进一步证实观察组配药方案同样具备满意的舒适度效果。

术后伤口痛和插管后咽喉痛是影响患者术后康复和麻醉体验的重要因素。在多模式镇痛和去阿片化策略中，艾司氯胺酮同样具备强大的镇痛效果，是目前阿片类药物很好的替代。在本实验中，两组患者苏醒后、离室时和术后6 h 伤口VAS 评分均表现出满意的镇痛效果，差异无统计学意义（P＞0.05）。瑞芬太尼可能诱发术后切口痛觉过敏，但在本研究中伤口痛疼评分并无明显差别，这可能在于本研究对象创伤小、采用小剂量瑞芬太尼给药以及右美托咪定联合用药有关。有统计气管插管致术后咽喉痛发生率最高可达65%，尽管具有一定自限性，但也会影响患者术后舒适满意度[19]。两组患者术后12 h 咽喉痛VAS 评分，观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示艾司氯胺酮和右美托咪定组合用药也可以缓解术后患者咽喉痛。

综上所述，最低剂量艾司氯胺酮联合右美托咪定持续静脉注射可以有效避免药物拟精神副作用，不影响全麻术后患者复苏时间和拔管时间，循环较稳定，也可有效抑制术后伤口痛和咽喉痛。在麻醉复苏期该给药方案可作为阿片类药物的替代值得临床借鉴。但本研究也存在不足之处，药物组合微量稳态长时程（比如24～48 h）给药可能更具说服力，同时研究对象也用尽量排除病理体质和手术的干扰，这需要联合多学科和招募健康志愿者，以期获得更具说服力的结果。