化痰活血方治疗痰瘀痹阻型多发性骨髓瘤疗效及对患者血管内皮生长因子的影响

王辰辰,张倩倩,李 静,李晓红

(1.河北中医学院研究生院，河北 石家庄 050200；2.河北省中医院，河北 石家庄050013)

多发性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)是源于生发中心后终末分化B细胞的恶性浆细胞疾病[1]。血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)为强效的促血管新生刺激因子，MM患者骨髓微血管密度明显增加，骨髓上清VEGF水平与其呈正相关。目前以 VEGF 和其受体为靶点的抗肿瘤药物成为当下研究热点之一[2-3]。临床常用以蛋白酶体抑制剂为基础的联合化疗，虽疗效尚佳，但仍难治愈，日久易复发、耐药。同时其不良反应大，年老体弱者耐受度低[4]。MM在中医上可归为“骨蚀”“骨痹”等范畴，该病本虚标实，主因先天不足或后天失养致脏腑失调，肾气虚损加之外部邪毒入侵，注于经络滞于筋骨，气血不畅，痰毒瘀结，终而为病[5-6]。治疗上围绕虚、毒、痰、瘀，益肾填髓，解毒化痰祛瘀。中医治疗可增强总体疗效并减轻相关不良反应及临床症状。本研究观察化痰活血方对痰瘀痹阻证MM患者的疗效及血清VEGF水平的影响，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年6月至2021年8月于河北省中医院血液科就诊的初治痰瘀痹阻证MM患者60例，按随机数字表法分为两组，各30例。对照组中男20例，女10例；年龄38～75岁，平均(63.36±8.27)岁；Durie-Salmon(DS)分期为:Ⅰ期15例，Ⅱ期10例，Ⅲ期5例；免疫球蛋白(M蛋白)分型为：IgG型8例，IgM型7例，IgA型3例，λ型7例，κ型5例。观察组中男18例，女12例；年龄40～72岁，平均(63.50±9.07)岁；DS分期:Ⅰ期13例，Ⅱ期12例，Ⅲ期5例；M蛋白分型：IgG型9例，IgM型6例，IgA型2例，λ型6例，κ型7例。以上一般资料比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。本研究已经医学伦理委员会审查(HBZY2019-KY-197-01)。

西医诊断标准： 参照2020年《中国多发性骨髓瘤诊断和治疗指南》[7]诊断标准。中医诊断标准： 据2019年《中医血液病学》[8]MM诊断标准，痰瘀痹阻证主症：骨痛剧烈难忍，痛处固定，转侧不利，行动困难，癥瘕痞块，面色黧黑，精神不振，舌暗有瘀斑，苔厚腻，脉弦涩或弦滑。次症：发热，出血(鼻衄、齿衄等)，忧虑，纳呆，失眠，水肿，肢体麻木，头晕目眩。

病例纳入标准：符合上述中西医活动性MM诊断标准；证型为痰瘀痹阻证；年龄 35～75岁;可耐受化疗，预估生存期>6个月;患者及家属知情自愿参与，并签署知情同意书。排除标准：合并其他恶性疾病者；不能坚持口服中药，依从性差者；精神异常失控者。

1.2 治疗方法 两组均予保肝护胃、碱化水化尿液等常规处理。

1.2.1 对照组：予VD化疗方案，注射用硼替佐米(国药准字J20050042)1.3 mg/m2，皮下注射(d1、4、8、11)；地塞米松磷酸钠注射液(国药准字H12020515)20 mg/d，静脉滴注(d1、2、4、5、8、9、11、12)，21 d为1个疗程。

1.2.2 观察组：在对照组基础上予化痰活血方口服，具体处方：白花蛇舌草30 g，川芎、胆南星、桃仁、当归、赤芍、延胡索、怀牛膝、枳实、半夏、菟丝子、杜仲各 15 g，陈皮10 g，砂仁、甘草各6 g。中药汤剂于我院煎制，1剂/d，早晚分服。21 d为1个疗程。两组均4个疗程后评估。

1.3 观察指标 治疗后中、西医临床疗效。治疗前后血清VEGF水平的变化：于患者空腹时以阳普无抗凝采血管抽取静脉血3 ml，送检金域检验公司，严格按照试剂盒使用说明检测。骨痛缓解效果：以疼痛视觉模拟评分标准(VAS评分)[9]为参考，将骨痛程度记为0～10分。0分为无痛；1～3分为疼痛轻微；4～6分为疼痛影响睡眠，但可忍；7～10分为疼痛剧烈，影响生活。生存质量变化：用卡氏生活质量评分(KPS)[10]和日常生活活动能力评分(ADL)[11]评估，分值越高生活质量越好。不良反应发生率，包括胃肠道反应、血细胞减少、周围神经病变。

1.4 疗效标准 西医疗效根据国际骨髓瘤工作组(IMWG)疗效评估标准[12]，评估为完全缓解(CR)、非常好的部分缓解(VGPR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。总有效率(ORR)=(CR+VGPR+PR)例数/总例数×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+VGPR+PR+SD)例数/总例数×100%。

中医疗效参考《中药新药临床研究指导原则》[13]，将主症分为无、轻、中、重4个级别，对应0、2、4、6 分；次症同上分级，对应 0、1、2、3分。证候积分(尼莫地平法)=(治疗前分数-治疗后分数)/ 治疗前分数×100%。证候积分减低95%～100%为临床痊愈；70%≤证候积分减低<95%为显效；30%≤证候积分减低<70%为有效；0%≤证候积分减低<30%为无效。ORR=(临床痊愈+显效+有效)例数/总例数×100%。

1.5 统计学方法 以SPSS 25.0统计学软件进行分析。计数资料以[例(%)]表示，采用卡方检验；计量资料以均数±标准差表示，采用t检验；等级资料以[例(%)]表示，采用秩和检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效比较 见表1。观察组ORR为86.7%，较对照组的63.3%明显升高(P<0.05)；观察组DCR较对照组稍高，差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者中医证候疗效比较 见表2。观察组ORR为90.0%，高于对照组的66.7%，两组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组患者中医证候疗效比较[例(%)]

2.3 两组患者治疗前后VEGF水平比较 见表3。两组治疗前血清VEGF水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后均降低，且观察组降低水平更明显(P<0.05)。

表3 两组患者治疗前后血清VEGF水平比较(pg/ml)

2.4 两组患者治疗前后骨痛缓解程度及生活能力评分比较 见表4。两组治疗前VAS、KPS、ADL比较差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组VAS均降低且观察组评分降低更明显(P<0.05)；两组KPS、ADL均升高，观察组升高更明显(P<0.05)。

表4 两组患者治疗前后VAS、KPS、ADL比较(分)

2.5 两组不良反应发生情况比较 见表5。观察组不良反应总发生率为30.0%，明显低于对照组的56.7%(P<0.05)。

表5 两组不良反应发生情况比较[例(%)]

3 讨 论

MM特征是骨髓中单克隆浆细胞增多，产生过量M蛋白，出现免疫功能障碍、溶骨性损害、高钙血症、贫血等症状。MM患者尿酸、β2微球蛋白、VEGF、尿κ、λ轻链等指标多见异常[14-15]。本研究以痰瘀痹阻证着手，患者脏腑失调，气血亏损，骨骼失养，进而气滞血瘀，痰瘀互结；或邪毒内侵，瘀结痰凝，经络痹阻，不通则痛。李晓红教授经多年临床经验总结创立化痰活血方，全方攻毒散结，通瘀止痛，兼顾正气。方中以川芎活血化瘀，胆南星祛痰散结止痛共为君药。川芎活血兼行气，气行则血行，又善治血瘀气滞之痛证，亦可“旁通络脉”通经活络，缓解肢体痹痛麻木。南星燥湿化痰，经炮制后可“取用其开宣化痰之长，而去其峻烈伤阴之弊”。延胡索、桃仁、赤芍、怀牛膝四味活血行气止痛，当归活血补血止痛，枳实、清半夏化痰散结，白花蛇舌草解毒散结祛瘀，菟丝子、杜仲补肾填精，共为臣药。如《本草纲目》所言：“赤芍散邪，能行血中之滞”，桃仁亦入血分，善行血滞，延胡索行气血之滞，治上下诸痛。因病源在肾，表征在骨，亦应益肾填髓壮骨，菟丝子阴阳双补，补而不峻，杜仲补肝肾强筋骨，怀牛膝通瘀兼益肾。陈皮、砂仁理气化痰，顾护胃气为佐药，甘草调和诸药为使药。现代药理研究，胆南星可明显抑制白介素1、6及肿瘤坏死因子α产生，起到抗癌、镇痛作用[16-17]。白花蛇舌草可调控VEGF介导的磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶B信号通路，抑制核因子κB磷酸化，将MM细胞阻滞在G0/G1期，从而阻滞其增殖[18-19]。

硼替佐米通过与蛋白酶体活性位点苏氨酸进行选择性结合及抑制核因子κB活性，抑制增殖基因表达并诱导MM细胞凋亡[20-21]。但VD方案对年老者疗效一般，加大化疗力度并不能增强疗效，反而增加死亡风险[22]。化痰活血方可显著提高MM患者疗效，减轻化疗不良反应，安全性更高，同时说明中西医结合疗效更佳。大部分MM患者经积极治疗生存期较长，故生存质量亦为重中之重，KPS评分从整体评价患者独立生活能力，ADL评分从进食、行走、洗漱等具体细节评估其生活活动能力。本研究从多角度发现化痰活血方可明显缓解骨痛等一系列临床症状，改善生存质量，提高活动能力。MM患者VEGF水平明显高于常人，其与骨髓微血管密度、MM血管生成密切相关[23-24]。VEGF是当下临床发现的特异性最高、作用最强的促血管生长因子，为同源二聚体糖蛋白，与VEGF受体Ⅱ、人络氨酸激酶受体-1特异性结合可刺激MM细胞有丝分裂原，促使其增殖[25-27]。MM细胞黏附于骨髓基质细胞又可产生VEGF，形成恶性循环[28-29]。本研究发现化痰活血方可有效降低VEGF水平，从而促进疾病缓解。但目前收集的样本及观察时间有限，仍需进一步扩大样本含量，提高广泛性。并继续随访，观察患者的无进展生存期、总生存期等预后情况。

综上所述，化痰活血方对痰瘀痹阻型MM疗效明显，并可降低VEGF水平，提高患者生存质量。