Silara 经导管主动脉瓣膜系统治疗中国重度主动脉瓣狭窄患者安全性和可行性的首次人体研究

张洪亮，郭应强，罗建方，宋光远，王宇彬，刘路路，李捷，陈阳，牛冠男，王墨扬，吕守良，陶春丽，高润霖，吴永健

随着人类寿命的延长和老年人口的增加，主动脉瓣狭窄（AS）的发病率越来越高。研究表明在＞75岁人群中AS 的发病率为12.4%，其中重度AS 发病率为3.4%[1]。AS 患者出现症状后若不及时干预，中位生存期仅为2～3 年[2]。经导管主动脉瓣置换术（TAVR）显著改善了患者的预后[3]。由于具有创伤小、恢复快等优点，TAVR 发展迅速，随着新瓣膜的研发运用和临床医生的经验积累，在欧美国家TAVR已超越常规外科手术，我国发布了TAVR 的临床路径和专家共识[4-5]。目前，TAVR 应用的瓣膜主要为球囊扩张式和自膨胀式两种瓣膜。但球囊扩张式和自膨胀式瓣膜在释放时均需快速起搏，导致血流动力学不稳定；球囊扩张式和第一代自膨胀式瓣膜均无法回收重新定位，即使是第二代自膨胀式瓣膜也仅可部分回收，瓣膜移位、瓣周漏等风险较高。

Silara 瓣膜（成都赛拉诺）源自美国Direct Flow Medical 公司，采用独特的非金属设计，其可充盈和回缩的支撑结构和瓣膜上下两个环形结构能够精确定位、有效固定瓣膜并最大程度减少瓣周漏或移位，释放过程中无需快速起搏，而且在完全释放之前还可进行完全的重新定位和回收操作。在欧洲进行的注册研究显示器械成功率83.8%～98.1%，仅有0%～3.0%的患者存在中度或重度主动脉瓣反流，30 d 和1 年全因死亡率分别为1.0%～2.0%、10.4%，永久起搏器植入率为9.5%～17.0%[6-9]。这表明AS 患者应用该瓣膜是安全、有效的，而且此瓣膜的起搏器植入率和主动脉瓣反流发生率均较低。但国内患者尚未应用此款瓣膜，本前瞻性多中心研究旨在明确中国重度AS 患者应用此款瓣膜的安全性和可行性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2020 年12 月至2021 年11 月期间在中国三家医疗中心纳入11 例重度AS 患者，其中男性6 例，平均年龄（77.9±4.7）岁。入选标准：年龄≥70 岁；有症状的重度AS 患者（超声心动图测量主动脉瓣平均跨瓣压差≥40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或主动脉瓣流速≥4.0 m/s，或主动脉瓣瓣口面积＜1.0 cm2，或有效主动脉瓣瓣口面积指数＜0.5 cm2/m2）；NYHA心功能分级≥Ⅱ级；置入人工瓣膜后预期寿命超过1 年；解剖上适合TAVR；经不少于两位心胸外科医师评估，认为不适合常规外科手术；能够理解试验的目的，自愿参加并签署知情同意书，愿意接受相关检查和临床随访的患者。排除标准：主动脉瓣瓣环直径≤21 mm 或≥30 mm；1 个月内发生急性心肌梗死或接受过任何创伤性心脏手术（冠状动脉血运重建除外）；血流动力学不稳定，需要心肌收缩力支持或机械性心脏辅助；严重心室功能不全，左心室射血分数（LVEF）＜20%；主动脉瓣生物瓣膜之外还有其他已置入的人工心脏瓣膜；严重二尖瓣关闭不全；超声心动图显示心内血栓或赘生物；感染性心内膜炎或其他感染活动期；3 个月内发生过脑血管事件包括短暂性脑缺血发作；活动期消化性溃疡或 3个月内有上消化道出血；出血体质或凝血机制异常。本前瞻性研究于2019 年8 月通过中国医学科学院阜外医院伦理委员会审查。

1.2 研究终点

研究终点包括术后即刻器械成功率、手术成功率、术后 30 d 全因死亡率、术后 30 d 主要不良心脑血管事件发生率（包括死亡率及脑卒中、心肌梗死、再次手术、心律失常、传导阻滞发生率）。瓣膜学术研究联盟（VARC）-2 定义的器械成功需同时满足：（1）无术中死亡；单个人工生物瓣膜正确定位并释放到合适的解剖学位置；（2）置入的瓣膜达到预期疗效（无瓣膜-患者不匹配，主动脉瓣平均跨瓣压差＜20 mmHg 或峰值流速＜3 m/s 和无中度或严重主动脉瓣反流）；手术成功定义为最终器械成功的基础上，术后72 h 内未发生死亡、脑卒中、心肌梗死、肾衰竭。VARC-2 定义的术后30 d 安全性指标包括：全因死亡率以及脑卒中、威胁生命的出血、急性肾功能损伤2 或3期（包括肾脏替代疗法）、需要干预的冠状动脉阻塞、主要血管并发症、需要再次手术治疗的瓣膜相关功能障碍的发生率。

1.3 Silara 主动脉瓣膜系统（图1）

图1 Silara 主动脉瓣膜系统

Silara 主动脉瓣膜系统是一种非金属经皮牛心包瓣膜，采用内含非顺应性血管造影球囊技术的可扩张涤纶聚酯双环设计。采用管式桥接系统连接的上（主动脉）下（心室）两个球囊环，球囊环通过定位-充盈腔体加压膨胀。瓣膜设计为可包裹并镶嵌在主动脉瓣环上，确保瓣膜的有效固定并且最大程度减少瓣周漏、脱落或移位。瓣膜尺寸有 23 mm、25 mm、27 mm 和 29 mm，适用于直径22～29 mm 的主动脉瓣瓣环。

1.4 瓣膜置入过程

所有手术均采用经股动脉入路。在完成球囊瓣膜成形术后，将Silara 瓣膜输送导管置于左心室。上下两个环状球囊通过定位-充盈腔体注射显影液进行加压，环状球囊膨胀后瓣膜开始发挥功能，无需快速心室起搏。通过回拉3 根定位丝，使心室环与主动脉瓣环同轴。对主动脉环球囊加压评估瓣膜功能以及位置是否正确。必要时可对球囊减压、重新定位或完全回收瓣膜。回收时将两个环球囊回抽减压并将瓣膜拉入腹主动脉中的镍钛回收网中，随后通过导引鞘回收。瓣膜位置调整至最佳后，通过保持12 个大气压的内部压力向瓣膜内注入固化剂以替代显影液。固化剂凝固后便无法再回收器械。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0 软件进行统计学分析。正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）表示，计量资料采用单因素方差分析或Kruskal-Wallis 检验（非正态分布）。计数资料以例表示，计数资料采用卡方检验或Fisher 确切概率法（如果不满足卡方检验条件）。对于多重比较，检验水准根据Bonferroni原则进行校正。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 11 例患者基线临床特征（表1）

表1 11 例患者的基线临床特征（）

表1 11 例患者的基线临床特征（）

注：STS：美国胸外科医师协会；PCI：经皮冠状动脉介入治疗；NT-proBNP：N 末端B 型利钠肽原；TIA：短暂性脑缺血发作；LVEF：左心室射血分数；MDCT：多排螺旋CT。*：以中位数（四分位数间距）表示。1 mmHg=0.133 kPa

11 例重度AS 患者中，二叶式主动脉瓣3 例，以劳力性呼吸困难和心绞痛为主要临床表现。2 例患者有明显慢性心力衰竭症状和衰弱。美国胸外科医师协会（STS）评分为（7.55±5.78）%。超声心动图测量的主动脉瓣瓣口面积、主动脉瓣平均跨瓣压差、主动脉瓣流速和LVEF 分别为（0.74±0.22）cm2、（51.20±16.20）mmHg、（4.60±0.74）m/s和（56.40±13.80）%；分别有3 例、2 例和1 例患者存在中量主动脉瓣反流、中量二尖瓣反流和中量三尖瓣反流，1 例患者存在二尖瓣轻度狭窄。多排螺旋CT 显示主动脉瓣瓣环平均直径（23.90±1.50）mm，主动脉瓣钙化积体积340（230）mm3。

2.2 手术结果

所有患者均通过股动脉入路完成瓣膜置换，其中4 例采用穿刺部位局部麻醉，其余患者为全身麻醉。从麻醉开始至闭合血管的手术持续时间为（125.4±27.1）min。9 例患者获得VARC-2 定义的器械成功。2 例患者由于置入瓣膜后跨瓣压差≥20 mmHg 和峰值流速≥3 m/s，器械失败。3 例患者回收并更换瓣膜，其中2 例患者因显影剂无法完全回抽更换同型号瓣膜，1 例因瓣膜选择过大更换小尺寸瓣膜，均成功回收并再次成功置入瓣膜。5 例患者置入23 mm 瓣膜，4 例置入25 mm 瓣膜，2 例置入27mm 瓣膜；3 例患者因主动脉瓣钙化团块挤压Silara 瓣膜上环导致Silara 瓣膜膨胀欠佳，在瓣膜定位丝释放之前通过另一侧股动脉送入球囊进行扩张，Silara 瓣膜形态满意后再释放定位丝。9 例患者获得VARC-2 定义的手术成功。

2.3 TAVR 后30 d 评估

术后30 d，10 例患者未发生死亡、脑卒中、威胁生命的出血、急性肾功能损伤、需要干预的冠状动脉阻塞、心肌梗死、传导阻滞、主要血管并发症等，无事件生存率90.9%（10/11）；1 例患者因自身主动脉瓣膜钙化团块导致置入Silara 瓣膜开放受限再发劳力型心绞痛和心力衰竭，再次行TAVR 置入VitaFlow 瓣膜（上海微创心通）。所有患者中无新发起搏器植入。2 例患者出现一过性血小板计数降低；1 例患者术后出现一过性全血细胞减少、发热、白蛋白下降、高敏肌钙蛋白轻度升高；1 例患者出现一过性完全性左束支传导阻滞；1 例患者发作心房颤动并自行转复；1 例酮症酸中毒。

2.4 TAVR 前、后心功能及超声心动图指标变化（表2）

表2 11 例患者术前、术后即刻、出院前和术后30 d 心功能及超声心动图检查结果（）

表2 11 例患者术前、术后即刻、出院前和术后30 d 心功能及超声心动图检查结果（）

注：NT-proBNP：N 末端B 型利钠肽原；LVEF：左心室射血分数。*：以中位数（四分位数间距）表示。-：无。1 mmHg=0.133 kPa

TAVR 后30 d，NYHA 心功能分级较术前和出院前均显著改善（P=0.002；P=0.001）。NT-proBNP和LVEF 较术前有改善趋势，但差异无统计学意义。TAVR 后主动脉瓣瓣口面积显著增加（P=0.002），TAVR 后即刻主动脉瓣瓣口面积由基线时的（0.74±0.22）cm2增加至（1.69±0.85）cm2（P=0.001），出院前和TAVR 后30 d 时主动脉瓣瓣口面积略有减小。TAVR 后主动脉瓣平均跨瓣压差和流速均呈相同变化趋势（P均＜0.001）。

TAVR 前，10 例患者存在主动脉瓣反流，术后主动脉瓣反流显著减少（P=0.001），无中量及以上程度主动脉瓣反流；随时间延长，中量以下主动脉瓣反流由术后即刻1 例增加至术后30 d 时的3 例，以微量和少量为主；但TAVR 后即刻、出院前和TAVR后30 d 主动脉瓣反流均显著少于术前（P均＜0.05），且TAVR 后即刻、出院前和TAVR 后30 d 两两之间比较差异无统计学意义（P均＞0.05）。TAVR 后即刻，8 例患者出现瓣周漏，其中7 例微量瓣周漏，1 例少量瓣周漏，无中量及以上程度瓣周漏，且在出院前和TAVR 后30 d 瓣周漏没有增加（P=0.866）。

3 讨论

本研究表明，中国重度AS 患者应用Silara 瓣膜系统的器械成功和手术成功率（VARC-2 定义）均为81.8%，术后30 d 无事件生存率为90.9%，无全因死亡、起搏器植入、中量及以上程度主动脉瓣反流和瓣周漏发生。与该瓣膜在欧洲AS 患者中的研究结果类似，其器械成功率为83.8%～98.1%，30 d 全因死亡率1.0%～2.0%，中度及以上主动脉瓣反流发生率0%～3.0%，永久起搏器植入率为9.5%～17.0%[6-9]。本研究结果不劣于球囊扩张式和自膨胀式瓣膜代表产品Edwards-SAPIEN 瓣膜和CoreValve 瓣膜，研究表明其器械成功率为92%，30 d 事件发生率为22.1%，30 d 死亡率为7.8%，脑卒中发生率为5.7%，血管并发症发生率为18.8%，新发起搏器植入率为13.9%，瓣膜栓塞或外科手术的复合比例为3.0%[10-12]。

在本研究中有3例（27.3%）患者因自身主动脉瓣膜钙化团块挤压Silara 瓣膜导致瓣膜膨胀欠佳，在瓣膜定位丝释放之前我们通过另一侧股动脉送入球囊进行扩张，使Silara 瓣膜充分膨胀，之后再释放瓣膜可以获得较理想的结果；如球囊扩张不能使瓣膜充分膨胀，可以回收Silara 瓣膜。Krishnaswamy 等[13]也报道了类似方法。本研究共2 例患者出现器械和手术失败。其中1 例为入选本研究的第一例患者，采用上述方法应用球囊扩张式瓣膜直至瓣膜形态充分膨胀后再释放瓣膜，但术后即刻主动脉瓣跨瓣压差30 mmHg、主动脉瓣峰值流速3.5 m/s；术后1 个月出现心绞痛和心力衰竭，超声心动图提示自身主动脉瓣膜钙化团块挤压Silara 瓣膜致使生物瓣膜开放受限、重度狭窄，置入VitaFlow 自膨胀式瓣膜，但在自膨胀式瓣膜置入后5 个月再次发现主动脉瓣重度狭窄，影像学检查仍提示钙化团块挤压瓣膜并合并血栓，给与抗凝治疗后AS 程度减轻；因此，此例患者器械和手术失败与患者瓣膜病变钙化重存在一定关系。

置入Silara 瓣膜后主动脉瓣瓣口面积、主动脉瓣平均跨瓣压差和流速均显著改善，但我们发现主动脉瓣瓣口面积偏小、平均跨瓣压差和流速偏高。可能与以下原因有关：（1）Silara 瓣膜为环中瓣；（2）本研究中5 例患者置入23 mm 瓣膜，4 例置入25 mm 瓣膜，仅有2 例置入27 mm 瓣膜，导致瓣口面积偏小；（3）后期分析发现2 例患者瓣膜置入位置欠佳；（4）Silara 瓣膜设计不同于球囊扩张式和自膨胀式瓣膜，需不断调整瓣膜位置与患者自身主动脉瓣环同轴且上环要覆盖自身主动脉瓣膜，本研究为国内首次人体研究，研究者普遍缺乏操作经验，本研究手术操作时间长达（125.4±27.1）min；国外研究报道前25 例手术平均耗时（91±47）min，之后手术时间显著下降至（72±21）min。有研究者发现，Silara 瓣口面积小于同为环内瓣的Edwards-SAPIEN 3 球囊扩张式瓣膜，主动脉瓣跨瓣压差高于同为环内瓣的Edwards-SAPIEN 3 球囊扩张式瓣膜[14]；也有研究者发现只有29 mm 的Silara 瓣膜的瓣口面积小于29 mm 的Edwards-SAPIEN 3 瓣膜，主动脉瓣跨瓣压差高于29 mm 的Edwards-SAPIEN 3 瓣膜，其他尺寸的瓣膜两者之间无差异[15]。

值得注意的是，本研究中Silara 瓣膜的主动脉瓣反流和瓣周漏发生率极低，无中量及以上程度的主动脉瓣反流和瓣周漏，与既往研究结果一致[6-9]；而Edwards-SAPIEN 和CoreValve 瓣膜的中度至重度主动脉瓣反流的发生率为12%～21%[10-11]。瓣膜尺寸选择不当是瓣周漏的常见原因，由于该瓣膜为完全可回收设计，在发现瓣膜尺寸不合适导致瓣周漏时可回收更换，此为球囊扩张式和自膨胀式瓣膜不具备的特点。而且本研究中Silara 瓣膜的起搏器植入率均为0%，在欧洲注册研究中的起搏器植入率为9.5%～17%[6-9]，而Edwards-SAPIEN瓣膜和CoreValve 瓣膜的起搏器植入率分别为5%～11%、24%～29%[11-12,16]。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突