真实世界二叶式主动脉瓣重度狭窄患者应用Venus-A 瓣膜行经导管主动脉瓣置换术的多中心经验

王墨扬，周政，陶凌，罗建方，董念国，张海波，方臻飞，姜楠，王焱，吴延庆，姜正明，安健，陈韵岱，苏晞，杨毅宁，刘继红，郭延松，彭小平，郭然，陈良龙，于波，何奔，陆方林，吴永健

经导管主动脉瓣置换术（TAVR）作为治疗主动脉瓣重度狭窄的新方法已被多项研究证实了其有效性及安全性[1-3]。随着临床适应证不断拓宽[4-5]，TAVR 已经成为越来越多主动脉瓣重度狭窄患者的第一治疗选择。随着外科低危化拓展相伴的低龄化进程，未来二叶式主动脉瓣（二叶瓣）狭窄患者的TAVR 治疗需求激增，二叶瓣TAVR 成为目前本领域急需攻克的技术难点。虽然我国第一代自膨胀式瓣膜的临床研究初步体现了二叶瓣TAVR 可行性，但仍缺乏大规模真实世界数据的力证[6-8]。作为我国第一个自主研发瓣膜，Venus-A 瓣膜（杭州启明）在上市后快速积累了二叶瓣TAVR 的宝贵实战经验和数据。本文拟通过对全国多中心真实世界二叶瓣TAVR 病例进行分析，描述我国现阶段二叶瓣TAVR 的现状，并进一步验证其临床疗效。

1 资料与方法

研究对象：本研究为回顾性研究，连续入选2017 年4 月到2020 年3 月在国内22 个中心采用Venus-A 瓣膜行TAVR 的症状性先天性二叶瓣重度狭窄患者共199 例。入选患者均明确诊断主动脉瓣重度狭窄且存在其所导致的临床症状，诊断标准与以往研究相同[6]。所有患者均经各中心内、外科综合讨论具有主动脉瓣置换指征及TAVR 手术条件。入选患者均为先天二叶瓣解剖形态，形态分析由中国医学科学院阜外医院核心实验室根据主动脉根部多层螺旋CT（MSCT）应用3 mensio 10.1 版本（Pie Medical，荷兰）软件进行分析确定，排除人工瓣置换术后衰败、三叶式主动脉瓣（三叶瓣）及后天功能性二叶瓣狭窄患者。本研究已通过主要研究单位中国医学科学院阜外医院伦理委员会批准（2020-1268）并于各分中心通过伦理审批。

临床资料收集：收集基线临床及影像资料，包括患者性别、年龄、心脏功能、合并症情况、经胸超声心动图、主动脉根部及全主动脉CT 检查结果，根据CT 核心实验室判断将二叶瓣狭窄患者按Sievers分型分为0 型二叶瓣组及1 型二叶瓣组（图1）[9]。本研究患者无2 型二叶瓣狭窄病例。

图1 0 型和1 型二叶式主动脉瓣狭窄患者主动脉根部CT 检查结果

治疗与随访：所有患者均在全身麻醉或局部麻醉＋镇静下由心脏手术团队行TAVR，采用经股动脉或其他路径进行介入治疗，置换前酌情进行主动脉瓣球囊扩张，随后根据术前CT 评估结果选择人工瓣膜型号并置换Venus-A 瓣膜。本研究参考瓣膜学术研究联盟共识-2（VARC-2）中对于器械成功的定义记录术中情况，主要终点为30 d 全因死亡及致残性脑卒中；术中次要终点指标包括：术中死亡、转急诊外科开胸手术、置换第二枚人工瓣膜（瓣中瓣）、瓣膜脱位、冠状动脉阻塞、瓣环破裂、术后残留狭窄[术后超声心动图平均跨瓣压差＞20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），且峰值流速＞3 m/s]、置换即刻中量及以上瓣周反流[10]。30 d 随访次要终点指标主要为延迟冠状动脉阻塞、瓣环破裂、主要出血事件、新发永久起搏器植入、NYHA 心功能分级以及30 d 经胸超声心动图结果。

统计学方法：使用SPSS 20.0 软件包进行统计分析。连续变量和分类变量分别以均数±标准差和百分比表示。1型二叶瓣组和0型二叶瓣组之间的比较，分类变量使用卡方检验或Fisher 精确检验，连续变量使用独立t检验；术前、术后变量之间比较使用配对t检验。所有P值均基于双边检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床基线资料（表1）

表1 患者临床基线资料（）

表1 患者临床基线资料（）

注：二叶瓣：二叶式主动脉瓣。1 mmHg=0.133 kPa

入选全国22 个中心共计199 例患者，平均年龄（71.77±8.13）岁，男性113例（56.8%），其中74例（37.2%）合并冠心病，120例（60.3%）合并高血压，82例（41.2%）合并糖尿病，54例（27.1%）合并心房颤动，4例（2.0%）有永久起搏器植入史，术前NYHA 心功能分级为Ⅲ～Ⅳ级患者151例（75.9%）。术前超声心动图提示主动脉瓣平均跨瓣压差为（64.0±22.8）mmHg，峰值流速为（4.8±0.8）m/s，左心室射血分数为（50.1±14.9）%。CT 显示所有患者均为先天性二叶瓣畸形，1 型二叶瓣组78例（39.1%），0 型二叶瓣组121例（60.8%），主动脉瓣根部钙化体积为（721.4±586.9）mm3。0 型二叶瓣组患者较1 型二叶瓣组年龄更小（P＜0.05），且瓣环周长径线更小（P＜0.05），余血流动力学指标及解剖径线、瓣叶钙化程度等两组间差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

2.2 患者TAVR 手术资料及手术即刻效果评价（表2）

表2 患者TAVR 手术资料及手术即刻效果评价[例(%),]

表2 患者TAVR 手术资料及手术即刻效果评价[例(%),]

注：TAVR：经导管主动脉瓣置换术；二叶瓣：二叶式主动脉瓣

199 例患者中，174例（87.4%）采用经股动脉路径，18例（9.0%）采用经颈动脉路径，4例（2.0%）采用经锁骨下路径，3例（1.5%）采用经升主动脉路径。192例（96.4%）患者进行了球囊预扩张，所有患者均至少置换1 枚Venus-A 瓣膜，置换瓣膜周长比瓣环周长超尺寸比例为（4.1±1.2）%。术中无死亡病例，无冠状动脉阻塞，瓣环破裂1 例(0.5%)患者转急诊外科开胸手术，7 例(3.5%)患者出现瓣膜向升主动脉或流出道方向明显移位，24例（12.1%）患者进行了第二枚瓣膜（瓣中瓣）置换。释放后即刻超声心动图可见4例（2.0%）患者出现中量及以上瓣周反流，6例（3.0%）患者仍有残余狭窄（主动脉瓣平均跨瓣压差＞20 mmHg，且峰值流速＞3 m/s）。

2.3 患者术后30 d 随访结果（表3）

表3 患者术后30 d 随访结果[例(%),]

表3 患者术后30 d 随访结果[例(%),]

注：二叶瓣：二叶式主动脉瓣。1 mmHg=0.133 kPa

199 例患者无失访，1例（0.5%）死亡，1例（0.5%）患者出现致残性脑卒中。无患者出现延迟冠状动脉阻塞及瓣环破裂，4例（2.0%）患者发生主要出血事件（均为术后股动脉出血），NYHA 心功能分级为Ⅲ～Ⅳ级患者减少至18例（9.0%）。术后30 d 内共19例（9.5%）患者因缓慢性心律失常新植入永久起搏器，其中1 型二叶瓣组明显多于0 型二叶瓣组（19.2% vs.3.3%，P=0.023）。30 d 随访超声心动图提示，主动脉瓣平均跨瓣压差为（15.6±8.4）mmHg，峰值流速为（2.4±0.5）m/s，左心室射血分数为（56.9±10.0）%，均较术前明显改善（P均＜0.05）；5例（2.5%）患者存在中量及以上瓣周反流，均为0 型二叶瓣组，发生比例明显高于1 型二叶瓣组（4.1% vs.0%，P=0.034），1例（0.5%）患者仍有残余狭窄。

3 讨论

二叶瓣在整体人群中发病率为1%～2%，患者出现瓣膜狭窄导致的临床症状平均比三叶瓣患者早十年，多在40～50 岁出现[11-13]。基于其瓣叶形态复杂、结构对称性差且常合并严重瓣膜增生钙化、升主动脉扩张等解剖难点，二叶瓣TAVR 较三叶瓣更易出现严重瓣周反流、瓣膜膨胀不全、瓣膜移位及根部破裂等并发症。因此，在西方国家早期探索中，二叶瓣常被列为TAVR 临床研究的排除标准，临床经验相对匮乏[1-2,14-15]。随着TAVR 向外科低危人群的拓展带来的低龄化趋势，目前全球TAVR 患者中二叶瓣比例较前明显升高，成为全球性待解决的难题。近年来西方国家对二叶瓣TAVR 的探索取得一定进展，但更多的是来源于器械的迭代升级，如可回收功能及外包裙边等技术所带来的疗效改善[16-18]。而我国通过近十年研究发现，目前中国TAVR 患者具有二叶瓣占比高（约占TAVR 患者总量40%）且瓣叶钙化增生严重的特点，同时所应用器械仍以国产不可回收自膨胀式瓣膜为主。虽然临床注册研究初步证实了第一代自膨胀式瓣膜用于二叶瓣TAVR 的可行性[6-8]，但本研究是我国多中心注册研究，其结果代表了我国专家对于二叶瓣TAVR 的深度理解与其在真实世界中的应用水平。

本研究中患者基线主动脉瓣狭窄程度重，术前左心室功能较Venus-A 上市前研究入组患者更差，且NYHA 心功能分级Ⅲ级以上占比高，提示我国真实二叶瓣患者实际病情较严格入组患者更为复杂严重[6]。本研究中患者均在术前进行了高质量的心电门控CT 扫描，基于CT 三维图像分析明确入组患者均为两个交界区的二叶瓣，同时根据是否带脊分为0 型二叶瓣组及1 型二叶瓣组，解剖形态较之前采用经胸超声心动图筛查的临床研究更为精确可靠。在手术过程中，96.4%的患者进行了球囊预扩张，同时瓣膜较瓣环水平超尺寸比例仅为4.1%，远远低于自膨胀式瓣膜15%～20%的推荐超尺寸比例。这充分提示，我国术者对于二叶瓣钙化增生重的特点更积极地采用预扩方式进行处理，有效地增加器械通过性及保证器械膨胀程度，同时通过球囊扩张可校正术前影像学评估选择的人工瓣膜型号，多采用减型号（downsize）的置换策略。本研究患者术中即刻及近期效果满意，与Venus-A 上市前研究二叶瓣组数据相比，术中死亡率（0% vs.2.3%）、冠状动脉闭塞（0% vs.4.5%）、瓣中瓣（12.1% vs.20.5%）、永久起搏器植入比例（9.5% vs.20.5%）均有明显改善[6]。与经典美敦力系列自膨胀式瓣膜相比，本研究30 d主要安全终点结果（全因死亡率0.5%，致残性脑卒中0.5%）优于Yoon 等采用162 例第一代不可回收CoreValve 瓣膜在二叶瓣TAVR 得到的结果（30 d 全因死亡率3.6%，脑卒中发生率1.8%），与第二代可回收Evolut 及Evolut PRO 自膨胀式瓣膜行二叶瓣TAVR 结果相当（30 d 全因死亡率0.7%，致残性脑卒中0.7%）[16,19]。这提示我国专家在经过对二叶瓣瓣上空间的深度理解和学习后对于使用第一代不可回收自膨胀式瓣膜在解剖结构预判、器械型号选择、手术策略及操作方面取得了长足的进步，甚至达到了可媲美可回收瓣膜的临床效果，进一步证实了二叶瓣TAVR 的可行性[20-22]。

本研究TAVR 术后新植入永久起搏器比例，1型二叶瓣组明显高于0 型二叶瓣组，这种现象符合带脊二叶瓣瓣上结构情况较0 型二叶瓣更为复杂的特点，其瓣上空间开放程度容易受到瓣叶钙化分布以及脊的位置影响，从而增加了置换过深的风险导致起搏器植入比例增高[22-23]。在中量以上瓣周反流方面，从既往经验认为1 型二叶瓣置换过深患者多因错过人工瓣膜密封部分出现严重瓣周反流，但可通过瓣中瓣进行补救。而本研究患者中0 型二叶瓣比例高，主要原因考虑与其瓣膜开放程度更多取决瓣口短径，而长径两侧呈“鱼嘴”样的缝隙造成的人工瓣膜贴合困难相关（图1），而且这种情况导致瓣周反流采用后扩或瓣中瓣改善效果均非常有限。

本研究虽然为多中心单研究，但样本量仍偏小，且相对随访时间短，只能反映术后的即刻效果和短期结果，对于远期疗效仍需进一步延长随访时间。本研究结果提示，我国真实世界中采用第一代自膨胀式瓣膜行二叶瓣TAVR 短期整体效果满意，具有良好的安全性及有效性。我国术者在中国TAVR 第一个十年所积累的二叶瓣TAVR 宝贵经验和中国特色的方法值得推广并指导未来器械研发与术式发展[24-25]。

参与研究中心（按照首字拼音排序）：大连大学附属中山医院，大连医科大学附属第一医院，福建省立医院，福建医科大学附属协和医院，广东省人民医院，哈尔滨医科大学附属第二医院，海军军医大学第一附属医院，华中科技大学同济医学院附属协和医院，空军军医大学第一附属医院，南昌大学第二附属医院，南昌大学第一附属医院，山西省心血管病医院，上海交通大学附属胸科医院，首都医科大学附属北京安贞医院，天津市胸科医院，武汉亚心总医院，厦门大学附属心血管病医院，新疆医科大学第一附属医院，郑州大学第一附属医院，中国人民解放军总医院，中国医学科学院阜外医院，中南大学湘雅二医院

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突